近日，华中科技大学武汉光电国家研究中心张智红教授团队在《表型组学（英文）（Phenomics）在线发表了题为“Modulating and Imaging Macrophage Reprogramming for Cancer Immunotherapy”的综述文章。
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论文DOI链接：
https://doi.org/10.1007/s43657-023-00154-6
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Wang, J., Lu, Y., Zhang, R. et al. Modulating and Imaging Macrophage Reprogramming for Cancer Immunotherapy. Phenomics 4, 401–414 (2024). https://doi.org/10.1007/s43657-023-00154-6
研究背景
大量研究显示，巨噬细胞在肿瘤进展中发挥关键作用，是塑造和调控肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的主要免疫细胞，同时也是肿瘤免疫治疗的重要靶点。基于巨噬细胞的靶向调控为肿瘤免疫治疗提供了新的治疗思路。该综述总结了巨噬细胞重编程的最新进展，强调了分子成像在观察和理解癌症免疫治疗过程中的重要意义，并以临床上较为常见的三种实体瘤为例介绍了其应用。未来，将分子成像整合到巨噬细胞重编程的新策略开发中有望为癌症免疫精准疗法的临床应用提供帮助。
图1 分子成像技术及巨噬细胞重编程方法及应用
癌症作为威胁人类健康的重大疾病，一直以来都是医学研究的热点问题。文章首先论述了巨噬细胞重编程疗法在癌症免疫疗法中具有的优势。肿瘤微环境内的巨噬细胞具有高度的异质性，不同极化表型的巨噬细胞不仅在形态特征和分子表达模式上存在差异，其免疫功能也大相径庭。一般来说，M1型巨噬细胞主要发挥促炎作用，而M2型巨噬细胞则主要发挥抑炎作用（图2）。值得一提的是，肿瘤内的M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated Macrophages, TAMs）对于肿瘤进程的影响至关重要，其数量变化往往与预后密切相关。因此，靶向巨噬细胞并重编程其表型，有望成为一种具有发展潜力的新型免疫疗法。
图2 M1型和M2型极化巨噬细胞的典型标志分子和形态特征。不同极化状态的巨噬细胞具有不同的分子和形态特征，以M1和M2表型为代表。M1/M2巨噬细胞的代表性标记物由分化簇（CD）、白细胞介素（IL）、CC趋化因子配体（CCL）、CXC趋化因子配基（CXCL）、toll样受体（TLR）、转录因子（TF）和其他效应物组成。就形态而言，M1巨噬细胞更加偏向圆形和扁平的外观，而M2巨噬细胞表现出更细长和不同的突触。
研究方法
该综述进一步总结了目前巨噬细胞重编程的三种主要技术路线：1、针对基因组进行靶向干预，并调控表观遗传机制；2、激活或抑制细胞表面标志和胞内分子的表达；3、重塑具有特定理化性质的细胞微环境。基于以上三种路线，该综述对近年来开发的一些重编程策略进行了总结，包括单克隆抗体、小分子药物、基因治疗和嵌合抗原受体工程巨噬细胞（CAR-M）。其中一些方法已被用于临床前试验并取得了一定的疗效。
尽管目前已有多种针对巨噬细胞重编程的技术方法，但巨噬细胞的高度异质性和可塑性使得传统生物分析方法难以精确追踪和评估其疗效，从而限制了其发展。而分子成像技术具有连续动态可视化追踪的优势，为解决上述问题提供了新的研究思路。在该部分，文章总结了分子成像技术在实时监测巨噬细胞代谢、形态和吞噬作用三方面的应用，为精确追踪和评估巨噬细胞极化状态提供了有力支持。
图3 极化巨噬细胞成像的代表性方法。a：用于检测巨噬细胞代谢产物一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）以及基质金属蛋白酶（MMP）活性的外源性和内源性代表性探针；b：用于巨噬细胞吞噬作用成像的荧光探针；c：不同极化状态巨噬细胞线粒体成像。
研究结论
最后，文章以临床上较为常见的三种癌症类型——肝癌、肺癌和乳腺癌为例，介绍了分子成像结合巨噬细胞重编程的临床应用，并对其现存问题和未来发展方向进行了总结和展望。未来，开发新型巨噬细胞重编程疗法仍然需要克服巨噬细胞重编程的特异性、技术的安全性以及重编程的效率等问题。而单细胞测序技术（scRNA-seq）、基因编辑技术的发展，为解决这些问题提供了新的思路。同时，未来还需要发展更加精确、长时程、高特异性和具有更深穿透能力的分子成像技术，以便对巨噬细胞重编程进行精确的个性化成像。
张智红教授和刘征研究员为该综述的共同通讯作者，王佳璐博士为第一作者，课题组鲁亚芳、章仁、蔡浈桢、范展和许逸伦等博士生共同参与了该工作。此外，文章得到了国家自然科学基金和海南大学科学研究基金的支持。
Abstract
Cancer immunotherapy has made great progress in effectively attacking or eliminating cancer. However, the challenges posed by the low reactivity of some solid tumors still remain. Macrophages, as a key component of the tumor microenvironment (TME), play an important role in determining the progression of solid tumors due to their plasticity and heterogeneity. Targeting and reprogramming macrophages in TME to desired phenotypes offers an innovative and promising approach for cancer immunotherapy. Meanwhile, the rapid development of in vivo molecular imaging techniques provides us with powerful tools to study macrophages. In this review, we summarize the current progress in macrophage reprogramming from conceptual roadmaps to therapeutic approaches, including monoclonal antibody drugs, small molecule drugs, gene therapy, and chimeric antigen receptor-engineered macrophages (CAR-M). More importantly, we highlight the significance of molecular imaging in observing and understanding the process of macrophage reprogramming during cancer immunotherapy. Finally, we introduce the therapeutic applications of imaging and reprogramming macrophages in three solid tumors. In the future, the integration of molecular imaging into the development of novel macrophage reprogramming strategies holds great promise for precise clinical cancer immunotherapy.
