作者：林明通 许婷婷 李健宜 赖克方

第一作者单位：广州医科大学附属第一医院 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院

通信作者：赖克方，广州医科大学附属第一医院 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院

引用本文: 林明通, 许婷婷, 李健宜, 等. 慢性咳嗽年度进展2024[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(2): 164-169. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241122-00695.

摘要

慢性咳嗽是呼吸专科门诊和社区门诊的常见主诉，对患者的生活、工作以及学习产生极大影响。近年来，慢性咳嗽的治疗及发病机制的研究已成为国际上的一个热点。本文综述了2023 年 10 月 1 日至 2024 年 9 月 30 日期间，慢性咳嗽的流行病学、发病机制、诊断与评估、治疗的研究进展。

慢性咳嗽是呼吸专科门诊中常见的症状之一。因诊断不明或长期未得到有效治疗，对患者的生活、工作以及学习产生极大影响。近年来，有关慢性咳嗽临床诊疗及发病机制的研究已成为国际上一个研究热点。我们对 PubMed、ClinicalTrails、知网、万方等数据库已发表的慢性咳嗽相关研究进行了系统搜索，时间为2023年10月1日至2024年9月30日。本文综述了该时间段国内外在慢性咳嗽流行病学、发病机制、诊断和治疗等方面的主要研究进展。

一、流行病学

（一）患病率及危险因素当前，慢性咳嗽患病率的数据获取方式已从过去主要依赖专科门诊或小样本的社区调查，逐渐向多中心调查以及基于大样本医疗数据库的方向转变。近期，一项依据中国9个城市行政医保数据库开展的研究显示，2015— 2017 年，我国成人慢性咳嗽的平均患病率为 8.88%，其中女性患者所占比例达55.24% ［ 1 ］ 。国外的流行病学研究也得出了类似的结果，加拿大一项全国性调查发现慢性咳嗽患病率为13.3%（6 563/49 076） ［ 2 ］ 。澳大利亚的塔斯马尼亚纵向健康研究（Tasmanian Longitudinal Health Study，TAHS）中的一项队列研究则表明，慢性咳嗽患病率约为10%（362/3 608） ［ 3 ］ 。同样利用该队列的另一项长期随访研究结果显示，间歇性湿咳和慢性湿咳患者的肺功能更差，具体表现为 FEV 1水平更低、FEV 1/FVC下降趋势更快 ［ 4 ］ 。这一结果提示，对于有痰的慢性咳嗽患者，需要加强对其肺功能的长期监测。（二）难治性慢性咳嗽/不明原因慢性咳嗽有相关病因的慢性咳嗽患者，对病因治疗效果不佳，称为难治性慢性咳嗽（refractory chronic cough，RCC），而慢性咳嗽患者在进行了全面检查之后，病因仍无法明确的，称为不明原因慢性咳嗽（unexplained chronic cough，UCC） ［ 5 , 6 , 7 ］ 。加拿大的一项研究显示，UCC/RCC 的人群患病率为 3.3%（1 620/49 076），在慢性咳嗽患者中的占比为 24.7%（1 620/6563）。该研究还发现，UCC/RCC 患者合并焦虑或抑郁症状的比例更高，对健康相关生活质量造成更严重的影响 ［ 2 ］ 。与此类似，韩国一项前瞻性观察性队列研究表明，610 例慢性咳嗽患者中UCC/RCC占比为 28.9%（176/610）。与非 UCC/RCC 患者相比，UCC/RCC患者病程更长，LCQ 评分更低，咳嗽高敏问卷评分更高 ［ 8 ］ 。而澳大利亚的一项队列研究将 UCC 定义为非支气管哮喘（简称哮喘）、慢性阻塞性肺疾病、胃食管反流病或鼻窦炎相关性咳嗽，结果发现 UCC 占慢性咳嗽患者的 46.4%（168/362），与非 UCC 患者相比，焦虑、抑郁、肥胖等合并症的风险更高 ［ 3 ］ 。（三）空气污染与慢性咳嗽一项回顾性研究发现糖皮质激素（简称激素）敏感性咳嗽与非激素敏感性咳嗽患者的日常生活环境暴露情况存在差异，有过敏史、居住地临近主干道、住所周围有化工厂、使用棉麻材料窗帘、发病前半年购买新家具与激素敏感性咳嗽呈正向关联 ［ 9 ］ 。此外，一项基于美国国家健康和营养调查（the national health and nutritional examination surveys，NHANES）数据库的研究显示，慢性咳嗽患者尿液中的多环芳烃代谢物水平明显高于非慢性咳嗽患者。在高可替宁（尼古丁主要代谢物）亚组中，多环芳烃与慢性咳嗽的相关性更为显著 ［ 10 ］ 。尽管该研究揭示了多环芳烃代谢物水平与慢性咳嗽之间存在相关性，但要确定多环芳烃代谢物的来源及其与慢性咳嗽的因果关系仍有难度，因此需要进一步开展前瞻性研究。（四）新型冠状病毒（简称新冠）感染后慢性咳嗽据报道，20%~30%的新冠感染者会发展为慢性咳嗽，2.5%的患者在初次感染后1年仍会咳嗽 ［ 11 , 12 ］ 。日本的一项单中心研究共纳入 170 例患者，研究发现慢性咳嗽的患病率在新冠感染疫情后由13%增加到24% ［ 13 ］ 。另一项共纳入104例新冠感染后慢性咳嗽患者的研究发现，这些患者最常见的伴随症状为咳痰（58.7%）和气短（48.1%），其中49例（47.1%）被新诊断为哮喘。此外，该研究还评估了吸入性糖皮质激素（ICS）对新冠感染后慢性咳嗽的疗效，结果发现ICS治疗虽然改善了患者受损的肺功能，但对咳嗽症状无明显影响 ［ 14 ］ 。

二、发病机制

（一）外周神经机制气道迷走神经C纤维上表达许多咳嗽相关受体，这些受体的激活与咳嗽直接相关。电压门控钾通道K V7.1~7.5可在迷走神经上表达。研究发现选择性激活K V7.1~7.3可降低迷走神经结状神经节感觉神经元的兴奋性和重复动作电位放电 ［ 15 ］ ，这提示钾通道可能是包括咳嗽高敏综合征在内的伤害感受器兴奋性增高相关内脏疾病的潜在治疗靶点。（二）中枢神经机制除外周神经机制外，越来越多的证据支持中枢神经在咳嗽高敏感性调控中起重要作用。Moe等 ［ 16 ］ 通过功能MRI发现吸入辣椒素和三磷酸腺苷（ATP）诱导咳嗽时，慢性咳嗽患者与健康受试者在大脑皮层区域的神经激活没有显著差异，而慢性咳嗽患者中脑区域的激活显著增加，提示导致咳嗽高敏性发生的神经回路可能发生在中脑区域，这些区域通过放大上升感觉信号或改变过滤感觉输入的中枢抑制控制系统的效应而诱发咳嗽高敏感性。Sugi等 ［ 17 ］ 利用无约束正电子发射断层扫描系统评估正常受试者在不同咳嗽任务时的大脑活动，研究结果表明，自发性咳嗽（voluntary cough）时的大脑活动主要由幕下区域（小脑与延髓）控制，刺激性咳嗽（stimulated cough）和抑制咳嗽可激活大脑皮层的高级感觉区域，而脑桥和脑干可能是控制刺激性咳嗽最重要的部位。除了人类功能影像学的证据，基于模式动物的研究进一步佐证中枢神经在慢性咳嗽发生发展中的作用。美国密歇根大学李鹏团队利用小鼠模型发现孤束核表达Tac1基因的一群神经元及其连接气道与脑干的神经回路在控制小鼠的咳嗽行为中起到了至关重要的作用 ［ 18 ］ 。与此同时，另一项研究则发现支配气道的感觉神经元直接投射到脑干的孤束核，并主要与孤束核内表达生长抑素（somatostatin，SST）的神经元形成突触，消融表达SST的孤束核神经元可诱发自发性咳嗽 ［ 19 ］ 。这些研究不仅深化了我们对咳嗽神经机制的理解，还为开发新型治疗方法提供了理论基础。未来的研究应进一步探索这些神经回路在病理条件下的变化，并希望能够开发出更有效的药物和治疗策略，以减少过度咳嗽对患者生活质量的负面影响。（三）菌群失调与慢性咳嗽微生物群落组成的改变被认为与多种疾病的发生有关，包括慢性气道疾病。一项共纳入57例新冠感染后出现持续性咳嗽患者的研究，发现鼻咽拭子样本中鉴定出葡萄球菌科的丰度越高，患者咳嗽症状越不容易改善。提示气道微生物组成的动态变化可能促进了新冠感染后慢性咳嗽的发展 ［ 20 ］ 。该研究样本量较小，且没有直接检测下气道的微生物组学的变化，其意义有待进一步探讨。

三、诊断与评估

（一）咳嗽程度和咳嗽敏感性评估一项基于改良版咳嗽评估问卷对慢性咳嗽病因诊断的简单决策树模型研究发现“咳嗽呈现昼重夜轻”“咳嗽伴有喘息或胸闷”“咳嗽伴有反酸烧心或消化不良”等临床症状对于上气道咳嗽综合征、激素敏感性咳嗽和 GERC 具有良好的预测价值 ［ 21 ］ 。Park等 ［ 22 ］ 强调了慢性咳嗽症状控制评估的重要性，认为目前的咳嗽评估量表难以完全反映控制水平。咳嗽频率监测作为重要的客观评估，但其具有显著的日间和日内变异性，有必要将监测时间延长，而不仅限于24 h ［ 23 , 24 ］ 。咳嗽敏感性检测是咳嗽症状评估的重要一环。Xu等 ［ 25 ］ 发现，91.4%的慢性咳嗽患者至少有1种咳嗽诱因，化学诱因（灰尘、香烟烟雾、烹饪油烟）是最常见的咳嗽诱因（66.9%），其次是温度诱因（50.6%）、机械诱因（48.2%）、膳食诱因（21.2%）。另一项研究亦发现，烟雾和体位变化是RCC/UCC患者最常见的咳嗽诱因，且绝大部分患者的咳嗽可由咽痒诱发 ［ 26 ］ 。Galgani等 ［ 27 ］ 则设计了一个总分为75分的量表，专门用于评估RCC/UCC患者的咳嗽诱因和诱发咳嗽的“异常感觉（cough sensations）”，包括8个诱因条目和7个“异常感觉”条目。结果显示RCC/UCC患者的评分显著高于间质性肺疾病和哮喘患者，但与慢性阻塞性肺疾病和支气管扩张患者相比则无差异。（二）胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）的诊断24 h食管多通道腔内阻抗-pH监测（MII-pH）是目前判断GERC最常用和最有效的方法。Ribolsi 等 ［ 28 ］ 对 164 例 GERC 患者展开了回顾性分析。在综合酸暴露时间、症状相关概率/症状指数的基础上，进一步联合食管下括约肌上 3 或 15 cm 处的平均夜间基线阻抗来进行诊断，能有效提高 MII-pH 对 GERC 的诊断率。此外，该项研究还发现食管下括约肌平均夜间基线阻抗增高是预测GERC对质子泵抑制剂治疗反应的关键预测因子。与此同时，Li等 ［ 29 ］ 比较了基于问卷评分或MII-pH监测指导GERC诊治的作用。研究发现，联合胃食管反流病问卷量表（gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ）和胃食管反流影响量表（GerdQ impact scale，GIS）对于GERC的管理有一定意义，在医疗资源不足时可作为MII-pH监测的替代。而另一项回顾性研究则发现反流后吞咽诱导蠕动波指数对非酸性GERC诊断价值低，但联合酸暴露时间或非酸反流事件百分比能提高诊断价值 ［ 30 ］ 。除MII-pH外，肺泡一氧化氮水平、唾液胃蛋白酶水平等也显示出一定的诊断效应。一项前瞻性研究显示与非GERC慢性咳嗽患者相比，GERC患者的肺泡一氧化氮显著升高。高肺泡一氧化氮水平（>5 ppb）的GERC患者食管近端反流次数高，痰上清中胃蛋白酶水平高，且有更高的概率需要接受双倍剂量质子泵抑制剂治疗 ［ 31 ］ 。另一项纳入171例慢性咳嗽患者的前瞻性研究则发现，唾液胃蛋白酶（>76.10 μg/L）诊断GERC的敏感度为83.58%，特异度为82.69%，对非酸性反流的GERC的诊断价值高于胃食管反流病问卷 ［ 32 ］ 。

四、治疗

（一）药物治疗1. 普瑞巴林：神经调节药物可用于治疗RCC，但其疗效不可预测且不同个体治疗反应差异较大。一项前瞻性研究评估了普瑞巴林对RCC/UCC患者的治疗效果，发现56%的患者经过治疗后LCQ评分升高≥1.3分。其中，RCC患者对普瑞巴林的反应更佳，LCQ评分更低患者更可能从普瑞巴林中获益，而年龄、性别、体重指数、焦虑和（或）抑郁史、吸烟史或咳嗽持续时间等临床因素与疗效不相关 ［ 33 ］ 。2. 抗组胺药：抗组胺药是治疗上气道咳嗽综合征常用药物。在过敏性疾病中，由于镇静性抗组胺药存在中枢镇静不良反应，它们已逐渐被非镇静性抗组胺药所取代 ［ 35 ］ 。然而，非镇静性抗组胺药对慢性咳嗽的作用尚不清楚。Lee等 ［ 36 ］ 观察了非镇静性抗组胺药贝他斯汀对慢性咳嗽疗效，50例活动性过敏性鼻炎伴持续性咳嗽（>3周）患者按1∶1随机接受贝他斯汀组（10 mg，2次/d）或安慰剂组治疗2周，结果发现贝他斯汀无法改善过敏性鼻炎患者的咳嗽症状。3. P2X3受体拮抗剂：近年来，针对P2X3受体拮抗剂治疗RCC的研发已成为一个热点，gefapixant已完成了3期临床研究。另外四种P2X3受体拮抗剂中，sivopixant、eliapixant、camlipixant完成了2b期临床试验，filapixant完成了2a期临床试验，四种拮抗剂均显示出不同程度的治疗效果，但同时伴有不同程度的味觉障碍等不良反应 ［ 37 , 38 , 39 , 40 ］ 。一项基于剂量反应模型的网络荟萃分析对上述四种P2X3受体拮抗剂的慢咳疗效和不良反应发生率进行了评估 ［ 41 ］ 。该研究指出，在疗效方面，24 h咳嗽频率降低率最高为gefapixant，其次为filapixant 和 camlipixant；药物致味觉障碍发生率从高到低依次为gefapixant、sivopixant、filapixant、eliapixant、camlipixant。结果显示，gefapixant 治疗有效率最高，但不良反应率和停药率最高。相对来说camlipixant获益-风险最平衡。然而，由于所纳入的试验数据较多地集中在 gefapixant，且不同试验存在安慰剂效应的异质性，该荟萃分析的结果需谨慎解读，尤其是对数据支持较少的拮抗剂（如 camlipixant和 eliapixant）。（二）非药物治疗1. 深横膈膜呼吸训练：深横膈膜呼吸（DEP）训练可以通过膈肌的收缩增强膈肌对下食管括约肌的“夹钳效应”，从而改善胃食管反流性疾病患者的生活质量、减少食管酸暴露时间。上海同济医院的一项随机对照试验探讨了DEP训练对GERC的辅助治疗效果，结果显示，DEP组联合抗反流药物组的咳嗽完全缓解率显著高于单纯抗反流药物组（27%比7%），GerdQ、LCQ等评分改善更显著，但两组辣椒素咳嗽敏感性差异无统计学意义；该研究为GERC的非药物治疗提供了新方向 ［ 42 ］ 。2. 胸腔镜下迷走神经切断术：肺部手术是慢性咳嗽的常见原因 ［ 43 ］ ，迷走神经切断术可能是预防肺部手术后慢性咳嗽的有效方法。一项单中心随机对照试验研究了迷走神经切断术对预防肺癌切除及淋巴结清扫术后慢性咳嗽的效果，结果显示，与对照组相比，迷走神经切断术组在3个月（19.0% 比41.4%）、1年（5.7%比20.0%）、2年（1.9%比12.7%）的慢性咳嗽发生率显著降低，且两组术后并发症和肺功能差异无统计学意义 ［ 44 ］ 。3. 温控射频神经松解术：后鼻神经温控射频神经松解术可以改善慢性鼻炎患者鼻部症状 ［ 45 , 46 ］ 。为探究后鼻神经温控射频神经松解术对上气道咳嗽综合征患者咳嗽的疗效，Gorelik等 ［ 47 ］ 汇总了3项前瞻性研究、共228例慢性鼻炎患者接受后鼻神经温控射频神经松解治疗，结果显示，6个月后患者的慢性咳嗽评分显著降低，具有临床应用潜力。（三）其他新药研究目前，多种针对慢性咳嗽的靶点新药仍在研究之中（ 表1 ），如P2X3、TRPV4、NOP、H4、NK1 受体及钠离子通道拮抗剂等。主要药物如新一代选择性P2X3 受体拮抗剂和 TRPV4 受体拮抗剂在进行2期或3期临床试验。可以预见，随着新药的持续推进，将为未来慢性咳嗽的治疗提供更多的选择。

五、指南与共识

2024年的全球哮喘防治创议（GINA）首次将咳嗽变异性哮喘列为重点更新内容 ［ 48 ］ 。此次更新内容所引用的 5 篇参考文献中，有 3 篇来自中国赖克方团队发表的研究成果，为该版指南添加了更多来自中国的循证证据。咳嗽变异性哮喘以咳嗽作为唯一或主要症状，不伴喘息或气促，肺功能可能正常，但具有气道高反应性。咳嗽变异性哮喘是我国慢性咳嗽的常见病因之一，本次更新表明GINA专家对咳嗽变异性哮喘诊治的重视，及对中国咳嗽变异性哮喘研究成果的认可。2024年新修订的《中国咳嗽基层诊疗与管理指南》 ［ 49 ］ 和《咳嗽公众教育中国专家共识》 ［50］已正式发表。基层指南的制定邀请了呼吸专家、全科与社区医院专家参加。与普通指南相比，基层指南篇幅显著缩小，推荐意见由86条精简为34条，强调经验性治疗、转诊原则与慢性咳嗽的日常管理，以期更好地为基层与社区医生临床实践提供指导。

六、总结与展望

近一年来，针对慢性咳嗽临床诊疗的相关研究取得了不少进展，但慢性咳嗽的诊治与管理仍面临巨大的挑战。当前，国内外慢性咳嗽患病率的数据获取方式逐渐向全国性多中心调查以及基于大样本医疗数据库的方向转变，这样有利于进一步明确慢性咳嗽的患病率及危险因素等。咳嗽的发病机制错综复杂，除了外周神经上的调控外，中枢脑干及某些高级脑区在咳嗽调控中同样发挥着重要作用，但仍需进一步研究明确调控通路、核团及靶点。咳嗽评估作为咳嗽诊疗的重要环节，目前主要依赖患者的主观咳嗽评分，需研发客观的咳嗽评估工具。在治疗上，临床上尚缺乏针对RCC/UCC的有效药物，目前的临床研究表明P2X3受体拮抗剂对RCC/UCC具有较好的疗效，但有味觉障碍等不良反应。非药物治疗也取得一定的进展，但都存在一定的局限性。其他新一代的靶向药物仍有待进一步研发。

参考文献（略）