武德九年六月四日，秦王李世民在玄武门埋伏袭杀太子李建成以及齐王李元吉，听到太子深陷危机后，心腹薛万彻率领东宫、齐王府两千精兵猛攻玄武门。
但秦王兵拼死力守，始终将薛万彻挡在门外，薛万彻见玄武门久攻不下，意图转道攻打秦王府，秦王士卒大惧。
这时，尉迟敬德拿着李建成、李元吉的首级赶到，东宫、齐王府士卒溃散，薛万彻见大势已去，也只能逃到终南山躲起来。
李世民向来爱惜人才，他多次派人进山安抚，薛万彻这才放下武器出山谢罪，李世民对其既往不咎，任命他为右领军将军，此后，薛万彻为大唐南征北战，立下赫赫战功，那么，李世民是如何评价他的呢？
屡立战功，加官进爵从答应接受李世民的招揽可以看出，薛万彻并不是固执的人，既然已经成为李世民部下，对待前尘往事最好的方式就是忘记，此后，薛万彻开始为李世民卖命，成为李世民的忠实拥趸。
贞观二年，薛万彻作为副将随军讨伐突厥，在攻打朔方城时，诸将认为朔方易守难攻，没有攻下来的信心，但薛万彻却认为城中气氛沉寂，击鼓声断断续续，这是士气败亡的征兆，果然没过多久，朔方城举城投降。
贞观三年，突厥进扰河西，李世民对此大为震怒，诏命薛万彻、李绩等人率兵十余万，分兵六路反击突厥，薛万彻在李靖的统领下一直打到塞北，灭掉东突厥汗国，薛万彻因此进爵郡公。
贞观九年，薛万彻随李靖讨伐吐谷浑，在途中遇到吐谷浑数千骑，身为先锋的薛万彻单枪匹马杀入敌军，无人敢挡，随后又再次冲击敌阵，在赤水源被吐谷浑围攻时，薛万彻与薛万均兄弟两奋力死战，支撑到援军来临。
此战，唐军大败吐谷浑，伏允可汗在走投无路后自尽，从此吐谷浑成为大唐属国，凭借此战功劳，薛万均获封潞国公，薛万彻也获得封赏。
后来因母亲去世，薛万彻辞官守孝，不久后，李世民起用薛万彻为右卫将军，担任蒲州刺史。
贞观十五年，薛延陀酋长得到李世民将要东封泰山的消息，认为唐朝边境空虚，便联合周边小部落，凑足兵马二十万南下进攻突厥，突厥可汗自知无法防御，只能率部进入长城据守朔州，并向唐朝打出求援。
李世民命李绩为命李勣为朔州道行军总管，薛万彻为副总管领兵出征，在迎击薛延陀军队时，薛万彻率领数百精骑迂回到薛延陀背后发动攻击，俘虏了薛延陀不少马匹，薛延陀军心大乱，唐军趁机猛攻，取得大胜。
因薛万彻有功，李世民特意下旨封薛万彻一子为县侯。
李世民用妙计，夫妻和好薛万彻无疑是一位猛将，他为大唐立下赫赫战功，李世民也不是一位吝啬的君主，为了犒赏薛万彻的功绩，除了给薛万彻加官进爵外，还特意将妹妹丹阳公主嫁给他，加封其为驸马都尉。
然而，丹阳公主从小在皇宫长大，生活条件自然是世间第一等的优渥，而薛万彻则是战场上的莽夫，性格有些“耿直”，再加上两人年龄相差过大，丹阳公主对薛万彻这个夫君很是不满意。
根据《新唐书》记载：“万彻蠢甚，公主羞，不与同席者数月。”
丹阳公主认为薛万彻太蠢，出去丢了自己的面子，于是好几个月不愿意与薛万彻同床，两人一度陷入莫名其妙的冷战当中。
李世民听说此事后，觉着这样不行，将妹妹嫁给薛万彻是为了笼络猛将，让薛万彻对李唐王朝更加忠心，结果丹阳公主却给薛万彻甩脸子，这不是坏了他的大计吗，于是李世民就想了个办法让两人和好如初。
丹阳公主嫌弃薛万彻是因为他有些蠢，那想办法证明薛万彻不蠢不就行了吗，李世民专门置办了一场酒席，邀请自己的妹妹、妹夫参加，他提前和众人打好招呼，酒宴中玩握槊游戏，大家都不能胜薛万彻。
席间，李世民拿自己的佩刀做赌注提议大家比赛握槊，众人皆败于薛万彻之手，连李世民也不例外，奖品佩刀自然落到薛万彻手中。
丹阳公主见识到薛万彻的“厉害”，明白自己的驸马也不是那么蠢，在一众姐妹面前狠狠露了一次脸的丹阳公主十分开心，还没等薛万彻骑马离开，就邀请薛万彻乘坐她的马车一同回府。
此后，丹阳公主和薛万彻和好如初，感情甚至比以前还要好。
谋反获罪，被砍三刀不久后，李世民又给薛万彻加官进爵，召拜其为右武卫大将军，可见李世民对薛万彻极为欣赏，其实，李世民在与人议论时曾经说过：“当今值得称道的名将只有三人，李绩、李道宗和薛万彻。”
总之，作为从隐太子阵营投诚过来的薛万彻，深受李世民的器重，不仅娶公主为妻，还不断加官进爵，堪称人生赢家，然而，随着李世民去世，薛万彻的命运却发生了巨大改变。
永徽三年，薛万彻从宁州还朝，他与房遗爱关系密切，不慎卷入房遗爱谋反案中，他曾经对房遗爱说：“我现在虽然腿脚不太好，但只要坐镇京师，那谁都不敢动。”
房遗爱因此撺掇薛万彻，一同拥护荆王为帝，推翻李治的统治，事情泄露后，薛万彻受到牵连下狱。
起初薛万彻死不承认参与谋反，后来房遗爱出面作证，薛万彻才无奈承认罪行，最终薛万彻被处斩。
在行刑前，薛万彻大声呼喊道：“我薛万彻大好男儿，留下来为国家效力多好，怎么能因为房遗爱谋反的罪名而被杀！”
说完，薛万彻解开自己的衣领，对刽子手大喊：“快点斩我！”
刽子手也被薛万彻的豪气所震慑，一刀下去竟然没有砍准，薛万彻大骂刽子手：“不能用点力气吗？！”
结果刽子手连砍三刀，才将薛万彻的首级砍下，薛万彻不愧是一代猛将，连死都死得如此气壮山河，只是可惜了李世民口中的当世三大名将之一，就这样饮恨而死。
