为什么用得好好的癌症治疗药物突然不管用了？

化疗为何失败了？

吃了几个月靶向药怎么又复发了？

这些药物的突然“失灵”

都指向同一个答案——耐药。

耐药，是绝大部分抗肿瘤药物难逃的最终命运，耐药可能发生在化疗药物中，可能发生在靶向药中，可能发生在免疫药物中...研究发现，耐药现象广泛存在，最终会有约90%的癌症相关死亡与耐药性相关[1]。

化疗药耐药原因？

广义上来说，耐药可分为原发性耐药（患者第一次使用药物就无法产生抗肿瘤反应）和获得性耐药（随着患者使用药物的次数增加，对药物敏感性下降甚至消失）。

化疗药物的耐药与肿瘤细胞的内在特性、化疗药物的使用以及患者自身状况等多重因素相关。

* 肿瘤异质性

由于肿瘤内部存在不同类型的细胞，可能有些肿瘤细胞天生对化疗药物不敏感；

* 药物效应适应性递减

癌细胞在分裂时会随机产生很多基因突变，这种变化让癌细胞逐渐适应化疗药物环境，这种适应性进化使得肿瘤逐渐能在药物环境继续存活；

* 副作用

化疗在杀灭癌细胞的同时，也会对正常细胞产生损伤，导致患者免疫功能低下，这种免疫功能的降低会让癌细胞更容易逃脱免疫系统的监控，从而促使耐药的发生。

靶向药耐药原因

靶向药像精准制导的“导弹”，能够特异性地作用于癌细胞的特定靶点，靶向药产生耐药性的原因大多与它“精准”的特性有关。

* 基因突变

癌细胞会通过基因突变来改变原有的靶点结构，这样就让靶向药物无法与其结合，从而失去抑制作用，产生耐药；

* 信号通路改变

癌细胞还可以通过调节信号通路的受体、配体或信号分子的表达水平，来改变信号通路的活动模式，削弱或避开靶向药物的抑制作用，导致耐药；

* 药物效应适应性递减

长期使用靶向药物，癌细胞对药物敏感性下降。[2]

免疫药耐药原因

以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法，发生免疫耐药机制不是简单的肿瘤对抗免疫系统的过程，而是肿瘤细胞、免疫微环境、宿主因素等相互作用的结果。

*免疫检查点分子异变

例如PDL1分子发生突变，使得免疫检查点抑制剂无法与其正常结合，从而阻断了药物发挥作用的通路；

*肿瘤微环境改变

肿瘤会召集一些免疫抑制细胞，如调节性T细胞、髓源性抑制细胞等，它们在肿瘤微环境中释放抑制性细胞因子，抑制免疫细胞的活性，让肿瘤细胞能够躲避免疫攻击；

*肿瘤细胞自身抗原表达下调

能让免疫系统难以识别肿瘤细胞，也会导致耐药。

耐药后会无药可用吗？

先别急，耐药虽然目前看似不可避免，及时复查、调整治疗方案是关键。

换 药

如果最开始使用的是第一代靶向药，在产生耐药后，可在医生指导下使用第二代、第三代靶向药。

联合治疗

在单独使用某一种药物产生耐药后，联合使用多种药物，或联合放疗、细胞免疫治疗等方式，可以起到协同增效作用。

例如靶向药物与vNKT细胞免疫治疗联合使用或序贯使用，然后再次使用靶向药物治疗可能会恢复对靶向药物的敏感性，或者在化疗或靶向药物还没有完全失效的时候联合vNKT细胞免疫治疗，增强治疗效果，让药效持续时间更久，延缓耐药性的发展。

vNKT细胞免疫治疗

对于靶向药物治疗已经失效，化疗无法耐受的患者，vNKT细胞免疫治疗单独使用或与其他常规治疗手段联合使用，也可杀伤癌细胞，达到预防复发转移的作用。

细胞免疫治疗通过自体或异体的免疫细胞进行体外技术增强其治疗效果，然后将其回输到人体内，以实现对肿瘤细胞的杀伤等功能，这种治疗方法的核心是利用免疫细胞的自然功能，有效清除可能残存在身体内但无法被现有技术手段发现的肿瘤细胞，从而有效防止肿瘤的复发和转移。

细胞免疫治疗也无需担心耐药问题，由于免疫细胞进入体内后，是依靠整个免疫系统的调动来控制肿瘤，一旦起效，就是对癌细胞的压制性“绞杀”。

vNKT细胞免疫治疗何方神圣？

# vNKT细胞免疫治疗

NKT细胞 (Natural killer T cell)，是一种细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群，它兼具NK细胞和T细胞的重要特征，具有非特异性和特异性识别肿瘤细胞的双重能力，可以非常快速地杀伤肿瘤细胞。在NKT细胞亚群中，有一种个头更大、杀伤能力更强的特种兵，就是清华大学张明徽教授的实验团队发现的vNKT（Variant Natural Killer T）细胞。

这群vNKT细胞在体内的数量非常少，且不会轻易被激活。但是一旦被活化，却能以一当百，杀灭那些可能残存在体内无法被发现的肿瘤细胞。另外，研究还发现vNKT细胞具有双重抗肿瘤效应，不仅能够直接杀伤癌细胞，还会调节肿瘤组织内部的免疫微环境，杀伤抑制性免疫细胞MDSCs，打破肿瘤的免疫逃逸，重建正常免疫系统，进一步预防复发转移。

实验条件：有vNKT细胞存在的情况下，经过16个小时，近乎所有B16肿瘤细胞被杀死！

总之，耐药在癌症治疗中并不少见，耐药并不代表癌症治疗无计可施，如有疑问评论区见~

参考来源：

[1]Pavan Kumar Dhanyamraju. Drug resistance mechanisms in cancers: Execution of pro-survival strategies[J]. The Journal of Biomedical Research, 2024, 38(2): 95-121. DOI: 10.7555/JBR.37.20230248

[2]Rational combinations of targeted cancer therapies: background, advances and challenges. Nat Rev Drug Discov.2022 Dec 12.