前言

2019年，卒中是全球第二大死亡原因和第三大死亡或残疾原因。在美国，每年约有795000人经历脑血管事件，缺血性卒中（IS）约占这些事件的87%。TIAregistry.org项目的一项5年随访研究估计，短暂性脑缺血发作（TIA）或卒中后卒中复发的风险为16.8%。腔隙性梗死约占IS病例的23%，心栓塞性梗死约占非腔隙性病例的35%。

抗血小板已成为非心源性IS和TIA治疗关键策略的一部分。抗血小板治疗在急性期有更大的获益，可以显著降低卒中复发的风险。卒中二级预防的患者选择、治疗药物和抗血小板治疗组合不断完善。本文综述了抗血小板治疗在IS或TIA患者中的安全性和有效性。讨论了近期临床试验和已发表的队列研究的结果以及综述和荟萃分析的建议。

急性IS或TIA的早期抗血小板治疗

阿司匹林

阿司匹林仍然是治疗急性IS（AIS）和长期预防非心源性栓塞性卒中后卒中复发最常用的药物。1997年，两项大型随机对照试验（国际卒中试验和中国急性卒中试验）提出了早期(48小时内)服用阿司匹林的基本治疗方法。2014年的一项系统综述得出结论，在IS发作后48小时内开始服用阿司匹林（每天160至300 mg）可降低早期复发性IS的风险，并改善长期结果。因此，2019年美国心脏协会和美国卒中协会指南以及2020年台湾卒中协会指南建议，对于不适合静脉溶栓或在过去24小时内未接受溶栓治疗的患者，在AIS发病后24至48小时内给予阿司匹林。

然而，阿司匹林治疗反应不足的患者血管事件复发的可能性增加。两项荟萃分析报告了这些个体未来发生血管事件的较高几率(优势比为3.8)。已经提出了许多机制来解释阿司匹林耐药性，包括生物利用度降低和遗传变异。对于原因不明的阿司匹林耐药患者，使用替代抗血小板药物是可行的选择。一项对8723名接受阿司匹林单药治疗的AIS或TIA患者进行的五项研究的荟萃分析报告称，添加或改用替代抗血小板药物，如氯吡格雷和替格瑞洛，可降低未来血管事件的风险，包括卒中复发（风险比[HR]，0.70；95%置信区间[CI]，0.54–0.92）。

氯吡格雷

氯吡格雷是一种可行替代阿司匹林用于非心源性卒中复发或TIA预防的药物。1996年CAPRIE试验报道，与阿司匹林(325mg)单药治疗相比，氯吡格雷(75 mg)可显著降低AIS、急性冠状动脉综合征或外周动脉疾病的风险(分别为5.3%和5.8%);相对风险降低8.7%;95% ci, 0.3-16.5)。

氯吡格雷是一种噻吩吡啶类药物，可抑制二磷酸腺苷依赖性血小板聚集。肝酶基因的许多多态性(最值得注意的是CYP2C19)与氯吡格雷代谢有关。P2Y12血小板受体基因的多态性可能阻止血小板聚集抑制。在CHANCE试验的二次分析中，氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗（DAPT）导致的卒中发生率显著低于单独阿司匹林治疗的患者（HR，0.51；95%CI，0.35–0.75），但在CYP2C19功能丧失（LOF）等位基因患者中未观察到这一结果（HR，0.93；95%CI：0.69–1.26）。

替格瑞洛

替格瑞洛是急性非心源性继发性卒中预防的另一种潜在替代药物。在2016年的SOCRATES试验在超过13000名高风险TIA、轻型IS或同侧动脉狭窄的参与者中发现，与阿司匹林单药治疗相比，替格瑞洛单药治疗在卒中、心肌梗死或90天后死亡的综合结局方面没有显著差异(HR, 0.89;95% ci, 0.78-1.01)。此外，由于呼吸困难和轻微出血等副作用，替格瑞洛的停药率更高。然而，该试验还表明与阿司匹林单药治疗相比，使用替格瑞洛略微降低了IS的风险(HR, 0.87;95% ci, 0.76-1.00)。

与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，抗血小板作用更强，其抗血小板活性不依赖于代谢激活。2017年PRINCE试验发现，替格瑞洛-阿司匹林组在90天时的血小板反应性和卒中复发率显著低于氯吡格雷-阿司匹林组；即使在携带CYP2C19 LOF等位基因的患者中也观察到该结果。两组大出血事件发生率无差异。

西洛他唑

西洛他唑是另一种用于卒中复发预防的抗血小板单药疗法，在几项随机对照试验和荟萃分析中得到了验证。2005年在日本进行的CSPS试验结果很有希望;西洛他唑(100mg，每日两次)可显著降低卒中复发风险(相对风险降低42%;95% ci, 9.2-62.5)。2010年CSPS 2试验比较了西洛他唑与阿司匹林单药治疗的疗效。

总共有2757例最近(<26周)的非心源性脑梗死患者被分配接受西洛他唑(100mg，每日两次)或阿司匹林(81mg，每日两次)治疗1-5年。平均随访29个月后，西洛他唑组和阿司匹林组每年卒中复发（梗死或出血）的发生率相似（分别为2.76%和3.71%；HR，0.74；95%CI，0.56–0.98）；这表明西洛他唑在卒中二级预防方面并不比阿司匹林单一疗法差。值得注意的是，使用西洛他唑的患者颅内或其他出血事件的年发生率（0.77%）低于使用阿司匹林的患者（1.78%；HR，0.46；95%CI，0.30-0.71）。然而，西洛他唑组的副作用（如头痛、头晕、腹泻、心悸和心动过速）报告频率更高，导致停药率高于阿司匹林组（分别为20%和12%）。

IS急性期DAPT

轻型IS和高危TIA

2013年CHANCE试验调查了5170例发病24小时内的高风险TIA (ABCD2评分≥4)或轻型IS(美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分≤3)患者;这是第一个证明阿司匹林-氯吡格雷双重治疗(最初300mg氯吡格雷，然后每天75mg，持续90天，前21天每天75mg阿司匹林)优于阿司匹林单药治疗(每天75mg，持续90天;表1)。阿司匹林-氯吡格雷双重治疗组的后续卒中风险显著低于安慰剂-阿司匹林组（分别为8.2%和11.7%；绝对风险降低3.5%；HR 0.68；95%CI 0.57–0.81）。

然而，CYP2C19的基因变异可能会影响氯吡格雷的疗效。最近的CHANCE-2试验将6412名CYP2C19 LOF等位基因和高风险TIA或轻型IS的中国患者随机分配到替格瑞格-阿司匹林或氯吡格雷-阿司匹林DAPT组，为期21天。90天后，替格瑞格-阿司匹林组卒中复发率低于氯吡格雷-阿司匹林组（分别为6%和7.6%；HR，0.77；95%CI，0.64–0.94）。然而，这些发现在非中国人群中的普遍性尚不清楚，这些人群可能具有较低的CYP2C19多态性患病率和较高的小血管疾病患病率。

表1评估早期抗血小板药物用于二级卒中预防的有效性和安全性的随机对照试验

2018年的POINT试验随机分配4881例高风险TIA (ABCD2评分≥4)或轻型IS (NIHSS评分≤3)患者，在269个国际站点(其中82.8%在美国)在发病后12小时内接受阿司匹林-氯吡格雷双重治疗（600mg氯吡格雷负荷，然后每天75mg，持续90天，每天50–325mg阿司匹林，持续90天后）或阿司匹林单一治疗（50至325mg，连续90天）。

在90天时，阿司匹林-氯吡格雷双重治疗组的主要缺血性事件的综合转归率低于安慰剂-阿司匹林组（分别为5.0%和6.5%；调整后的相对风险为1.5%；HR为0.75；95%CI为0.59-0.95）。与CHANCE试验类似，POINT试验支持氯吡格雷和阿司匹林联合的DAPT的治疗方案在轻型AIS或高风险TIA后卒中复发的风险较阿司匹林单药治疗低的观点。然而，据报道阿司匹林-氯吡格雷双重治疗组发生大出血的风险更高（分别为0.9%和0.4%；HR，2.32；95%CI，1.10-4.87）；因此，在仅有84%的患者入组后，试验提前停止。POINT试验的一项亚研究调查了900多名CYP2C19多态性患者，发现CYP2C19 LOF等位基因携带者和非携带者之间卒中或主要缺血性事件的发生率相似。

然而认为在POINT试验中较高的氯吡格雷负荷剂量(600mg)(与CHANCE和CHANCE-2试验中使用的300mg)相比可以抵消CYP2C19 LOF等位基因携带者和非携带者之间的代谢差异。

2020年THALES试验随机分配11,016例轻型非心源性卒中(NIHSS评分≤5)或高危TIA (ABCD2评分≥6)患者，接受替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT治疗(替格瑞洛负荷180mg，然后90mg，每日2次，阿司匹林负荷300-325mg，随后每天75- 100mg)或安慰剂-阿司匹林(阿司匹林负荷300-325mg，然后每天75 - 100mg)单药治疗，持续30天(表1)。与阿司匹林单药治疗组相比，DAPT组在30天内卒中或死亡的综合主要结局风险较低（分别为5.5%和6.6%；HR，0.83；95%CI，0.71–0.96）。

THALES试验中共有3314例患者NIHSS评分为4或5分(这些患者被排除在CHANCE和POINT研究之外)，但亚组分析表明，替格瑞洛-阿司匹林治疗这些患者的获益与NIHSS评分较低或TIA患者相似。虽然不常见，但大出血事件在替格瑞洛-阿司匹林组更为常见（0.5%对0.1%；HR，3.99；95%CI，1.74-9.14），导致替格瑞洛/阿司匹林组的停药率更高。这三项试验的结果表明，阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛联合的DAPT方案是轻型脑卒中（NIHSS评分≤5）或高危TIA（ABCD2评分≥4）患者的可行选择。

大动脉动脉粥样硬化

已经证明DAPT对高危颅内动脉粥样硬化性动脉狭窄患者有益。在2011年SAM MPRIS试验中，451例因70%-99%动脉粥样硬化导致的近期AIS或TIA患者被随机分配到阿司匹林-氯吡格雷DAPT组或Wingspan支架的标准治疗组，治疗时间长达90天。接受DAPT的患者在30天时的综合卒中和死亡结果发生率（5.8%）低于接受Wingspan支架积极治疗的患者（14.7%；P=0.002）。

DAPT相对于Wingspan支架置入术的优势在长期随访中持续存在。其他研究支持DAPT对颅内大动脉动脉粥样硬化患者的疗效。在CHANCE试验的亚组分析中，481例(44.2%)颅内大动脉粥样硬化50%-99%的患者在DAPT组卒中复发率无显著降低(HR, 0.79;95% ci, 0.47-1.32)。此外，在THALES试验中，对症状性同侧动脉粥样硬化性狭窄(狭窄≥50%)患者进行亚组分析，替格瑞洛-阿司匹林双药组30天内卒中复发率或死亡率也较低(HR, 0.73;95% ci, 0.56-0.96)。然而，在MATCH试验中，延长DAPT(>90天)与抗血小板单药治疗相比没有额外的获益，但导致出血并发症的发生率显著提高(治疗18个月后)。

急性期三联抗血小板治疗

支持三联抗血小板治疗用于非心源性继发性卒中预防的证据不足。2017 TARDIS是一项随机开放标签3期试验，分配3096例非心源性IS或TIA患者接受强化三联抗血小板治疗(300mg阿司匹林负荷，然后75mg，每日两次;氯吡格雷负荷300mg，随后每日75mg;在发病48小时内服用200mg双嘧达莫，每日2次或100mg，每日3次或4次)或基于指南的治疗(氯吡格雷单药治疗或阿司匹林和双嘧达莫联合治疗)。强化治疗组和指南治疗组复发性IS或TIA的发生率无差异(校正共同优势比[cOR]， 0.90;95% ci, 0.67-1.20)。然而，三联抗血小板治疗与更多的大出血事件相关(调整后的cOR, 2.54;95% ci, 2.05-3.16)。

结论

抗血小板治疗仍然是预防非心源性栓塞性继发性卒中的关键。早期给药可显著降低卒中复发的风险。对于不适合阿替普酶静脉溶栓或机械取栓的AIS患者，在确认为TIA或AIS后应立即开始使用抗血小板药物。临床实践中使用最多的抗血小板的药物是阿司匹林，通常用作预防卒中复发的一线抗血小板药物。

此外，氯吡格雷、西洛他唑和替格瑞洛是抗血小板单药治疗的可行选择，但需要考虑遗传多态性(例如氯吡格雷的LOF等位基因)或副作用。对于特定卒中病因的患者，短期阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛的DAPT方案可显著降低卒中复发率，特别是对于轻型非心源性IS、高风险TIA或中重度颅内动脉狭窄引起的卒中患者。

延长DAPT(> 90天)与抗血小板单药治疗相比没有额外的获益，但大大增加了出血并发症的发生率。然而，对于其他病因(如颅外大动脉狭窄或动脉粥样硬化疾病)患者，DAPT的最佳持续时间、疗效和安全性尚不完全清楚，需要进一步研究。最后考虑到三联抗血小板治疗会显著增加大出血的风险，不推荐常规临床实践使用。为了优化各种卒中病因的继发性卒中预防，未来的研究必须完善治疗方案，以确定各种抗血小板药物和联合治疗的适当应用。

来源：神经内科及重症医学文献学习