自从北齐自断双臂，杀了斛律光和高长恭后，不光北周武帝宇文邕高兴，南陈宣帝陈顼同样喜出望外，看到北齐政治日益黑暗，陈顼决定暂时放下后梁，采取联络北周、用兵北齐的策略，收复近在咫尺的淮南地区，以减轻首都建康的压力。
斛律光被杀的第二个月，南陈使者就来到了长安；八月，北周派使者来到南陈；同月，陈宣帝颁布《班宣兵法诏》，条制十三科，作为"师出以律"的标准。
太建五年（北齐后主武平四年、周武帝建德二年，公元573年）三月十六日，也就是在北齐毒死兰陵王高长恭两个月前，陈宣帝下诏晋封吴明彻为侍中、都督征讨诸军事，以裴忌为监军，率领十万陈军北上讨伐北齐。陈军兵分两路∶右路吴明彻朝秦郡（今江苏省南京市六合区）杀来;左路都督黄法氍向历阳（今安徽省和县）杀来。
四月八日，南陈前巴州刺史鲁广达率领陈军在大岘（今安徽省含山县东北）与齐军会战，鲁广达率领的陈军大破齐军，西线陈军首战告捷，与此同时，吴明彻率领的东线陈军也进抵北齐秦州（秦郡）。涂水流经秦郡注入长江，北齐人在涂水中埋下大量木材，构筑木栅，阻挡陈军战舰。四月十六日，吴明彻命令猛将程文季率领勇十清除木栅，吴明彻率领大军紧随其后，包围了秦郡。程文季是程灵洗的儿子，他非常勤勉，在军中总是黎明即起，一直忙到深夜，每次作战总是担任前锋，北齐人对他十分忌惮，称其为程老虎。
北齐朝廷商议对策。封辅相请求发兵迎战，开府仪同三司王纮（曾在兰京刺杀高澄事件中挺身而斗的那位）说∶"我军屡屡失利，人心不稳。如果再在长江淮河方向用兵的话，恐怕北方的突厥和西面的周军会趁机而来，则大事去矣。不如轻徭薄赋，休养生息，让朝廷内外和睦安定，自然会天下归心，我们需要通盘考虑，岂止限于对付南陈一个?"高阿那肱说∶"同意王大人的坐到南边。"北齐群臣大多都坐到了南边，但最终后主不从。
北齐作出如下部署。
西路，北齐后主高纬派遣历阳王高景安率领五万步骑救援，在小岘（在大岘以西）构筑城池固守。
东路，又派遣开府仪同三司尉破胡、长孙洪略救援秦州。兵来将挡。西路，黄法氍派遣左卫将军樊毅分兵驻扎在大岘，四月二十五日，两军合战，陈军再次全歼了齐军。
东线，北齐开府仪同三司尉破胡、长孙洪略出师时，北齐朝廷又以侍中王琳（与萧庄一起投降北齐的那位梁将）随军一起南下。王琳对尉破胡说∶"陈军非常精锐，应当稳扎稳打，千万不要轻易出战。"但尉破胡不听。
齐军从军中挑选出身强力壮的猛士作为先锋，组成苍头、犀角、大力等队，人人身高八尺，膀大腰圆，力大无穷，又有一个来自西域的胡人，精于骑射，箭无虚发，陈军非常忌惮。四月二十六日，齐陈两军在石梁（今安徽省天长市西北，北齐泾州治所）遭遇，萧摩诃抖动猿臂，远远掷来一支飞镖，正中胡人的面门，当场倒地而死。齐军中又跳出十几位大力猛士，萧摩诃一人独战十几位猛士，又一一将其斩杀。齐军看到凶神恶煞一般的萧摩诃，无不吓得屁滚尿流，陈军趁机进攻，齐军大败，尉破胡狼狈而逃，长孙洪略战死。王琳单人匹马逃回彭城（今江苏省徐州市），北齐朝廷晋封他为巴陵郡王，下令他折返寿阳（今安徽省寿县），就地招募军队抵御陈军，又任命卢潜为扬州道行台尚书。
四月二十九日，南陈南谯太守徐幔攻克了石梁城。五月四日，北齐瓦梁城（今江苏省南京市六合区西）投降。五月八日，北齐阳平郡（确址不详，约在今江苏省宝应县境内）也向陈军投降。五月九日，徐慢又率军西进，攻克了庐江城（今安徽省霍山县）。
吴明彻分军西进庐江，大约是为了屏护黄法氍的侧翼，因为，此时的黄法氍所部正全力以赴回攻历阳（今安徽省和县）。陈军用战舰、投石车将历阳团团包围，不分昼夜发起了猛攻。北齐历阳守军请求投降，黄法氍暂停了攻势，但齐军出尔反尔，继续固守。黄法氍大怒，他冒着瓢泼大雨，亲自率军攻城，用拍杆朝历阳城墙投掷巨石。在陈军的猛烈打击下，加上大雨冲刷，历阳城墙崩塌，五月十一日，陈军占领历阳，并将齐军将士全部斩杀。而后陈军乘胜北上，北齐合肥周边守军望风投降，黄法氍勒令陈军不得劫掠，他亲自安抚齐军将士，与之盟誓，而后，将其送回。
五月十四日，北齐高唐郡（确址不详，胡三省注称，今安徽省宿松县）投降。五月二十日，南陈南齐昌太守黄咏克攻克了北齐齐昌（今湖北省蕲春县）的外城。五月二十一日，南陈庐陵内史任忠攻克了东关（今安徽省含山县西南）东西二城，乘胜又占领了蕲城（今安徽省巢湖市居巢区）。五月二十三日，又攻克了谯郡城（今安徽省巢湖市东南）。同日，固守一个多月的北齐秦州城（今江苏省南京市六合区）终于投降。五月二十八日，北齐瓜步、胡墅二城（均在六合区境内）投降。陈宣帝以秦郡为吴明彻的家乡，命令准备太牢（牛羊猪各一），令其回祖坟祭拜，场面煞是隆重。
六月，南陈郢州刺史李综率军攻克了汲口城（今湖北省武汉市区内）。六月十日，任忠率领陈军攻克了合州外城（今安徽省合肥市）。六月十五日，北齐淮阳（今地不详，疑在今安徽省凤阳县一带）、沭阳（确址不详，一说为今江苏省沭阳县）守将均弃城而逃。
六月十八日，南陈程文季再度攻克北齐泾州（石梁城，今江苏省天长市西北），并实施屠城。徐樱在四月二十九日已经攻克了石梁城，可能又被齐军夺回，此时程文季又将其夺回。
六月二十日，南陈宣毅将军司马湛陀攻克了北齐新蔡城（确址不详，南梁在淠水县侨置新蔡县，在今安徽省霍山县东北）。南梁设置镇兵将军、翊师将军、宣惠将军、宣毅将军代替东汉以来的东、西、南、北四中郎将。
六月二十八日，黄法氍终于攻克了合州（今安徽省合肥市），六月二十九日，吴明彻也攻克了北齐仁州（今安徽省灵璧县东南）。
七月四日，北齐朝廷派遣尚书左丞陆骞率领两万军队解救齐昌（今湖北省蕲春县），齐军从巴水、蕲水之间进军，遭遇南陈西阳太守周炅率领的部队。周炅留下羸弱之兵正面迎击敌人，他则亲率精锐从小道迂回到齐军的背后，突然发起进攻，大破齐军。周灵攻克了北齐巴州（今湖北省黄冈市）。
七月五日，吴明彻率领大军推进至峡口（今安徽省凤台县西南），攻克了淮河北岸齐军堡垒，南岸敌军弃城而逃。淮河以北的绛城（今安徽省五河县）、毂城（今安徽省灵璧县西南）的百姓纷纷响应南陈北伐军，他们杀死北齐守将，向陈军投降。
吴明彻下一步进攻的目标就是淮河重镇寿阳。寿阳不论是对南朝，还是北朝都非常重要，寿阳不仅扼守淮河中游，而且其地适宜屯田，是北朝南下、南朝北伐的理想战役策源地，尤其是对南朝的存亡至关重要，正如顾祖禹在《郡国利病书》上说的那样南朝"守江之计，必得淮南以为战地"。北齐巴陵王王琳与扬州刺史王贵显驻守寿阳外城，吴明彻判断王琳刚刚进入寿阳，人心不稳，应当立即组织进攻。
七月二十三日，陈军趁夜对寿阳外城发起了猛攻，外城陷落，齐军退守寿阳相国城和金城（内城）。二城均在寿阳城内，相国城为刘裕北伐时所建。
与此同时，各路陈军势如破竹，捷报频传，北齐淮河防线崩溃。
八月二日，北齐山阳城（今江苏省淮安市）投降。九日，盱眙城（今江苏省盱眙县）投降。十九日，南陈戎昭将军徐敬辩攻克了海安城（今江苏省东海县境内）。青州东海城（今江苏省灌云县）投降。
九月一日，北齐阳平城（今安徽省灵璧县）投降。九日，南陈高阳太守沈善庆攻克了马头城（今安徽省怀远县东北）。十一日，北齐安城（今湖北省黄冈市西）投降。十三日，南陈左卫将军樊毅攻克了北齐广陵的楚子城（今河南省息县）。二十九日，南陈鄱阳内史鲁天念攻克北齐黄城（今湖北省武汉市黄陂区东）。十月二日，北齐郭默城（今江西省九江市东北）守将向南陈投降。
北齐朝廷又以皮景和为领军大将军，率领数十万大军南下救援，由于淮北等地百姓纷纷响应陈军，皮景和顺便消灭了陈暄、郑子饶等变民，等到吴明彻包围寿阳后，北齐朝廷又下诏命令他与贺拔伏恩等将一起救援。
当时陈军连战连捷，声威大震，齐军尉破胡刚刚惨败，皮景和吓得不敢南渡淮河，驻扎在淮口（颍口，颖水入淮口），不敢南进半步。在北齐后主连连下诏催促下，皮景和等人才勉强渡过淮河，距离寿阳三十里，数十万齐军仍然不敢前进。吴明彻在肥水上修筑堤坝，倒灌寿阳城，城内传染病暴发，死去十之六七。
十月十三日，吴明彻下令总攻，陈军从四面八方朝寿阳扑来，一举就攻下了寿阳，生擒北齐将领王琳、王贵显、扶风王可朱浑孝裕、尚书卢潜等人，送往京师。见寿阳已经陷落，皮景和赶忙率军北撤、丢下的驮马辎重不可胜计。
十月十五日，北齐朝廷又派一万人进抵颖口，樊毅将其击退。十九日，北齐又派兵救援苍陵（寿阳与颍口之间），又被陈军击败。后主因皮景和安全撤离，升任其为尚书令。
寿阳失陷后，后主高纬十分担忧，可是，穆提婆、韩长鸾二人不以为意，消息传来时，二人正在赌博，听后仍没停下来，只是淡淡地说了声∶"本来就是他家的东西，任他拿回去。"二人又开导后主说∶"即便是我们失去了整个黄河以南地区，仍不失为一个龟兹国，真正可惜的是人生苦短，只应及时行乐，发什么愁啊!"后主身边的一群佞臣们七嘴八舌，随声附和，后主听了，顿时转忧为喜，照旧饮酒作乐起来，下令在黎阳（今河南省浚县）修筑堡垒，真的打算丢掉黄河以南了。
十月二十四，陈宣帝下诏将寿阳作为豫州的治所，以黄城（今湖北省武汉市黄陂区）当作司州的治所。陈宣帝又任命黄法氍为征西大将军、合州刺史;他还任命吴明彻为都督豫州、合州等六州诸军事，车骑大将军，豫州刺史，派谒者萧淳风前往寿阳，在城南修筑高台，举行盛大的就职典礼，当时，吴明彻手下有二十万将士，旌旗招展，铠甲耀日，吴明彻登上高台接受任命，仪式庄重肃穆，全军将士都引以为豪。
占领寿阳后，陈军并没有停下攻势。
十月二十六日，在经过了五个月的围困后，陈军将领湛陀终于攻克了齐昌（今湖北省蕲春县）。
十一月十二日，北齐淮阴（今江苏省淮安市淮阴区）守军也向陈军投降。十八日，陈军威虏将军刘桃枝（与北齐杀手同名）攻克了朐山城（今江苏省东海县）。十九日，樊毅攻克济阴城（确址不详，疑在今江苏省盱眙县境内，《太平寰宇记》称，古济阴城在淮陵县东二里）。二十七日，鲁广达进攻北齐南徐州（北魏旧名、北齐改为东楚州，治所在今江苏省宿迁市），并顺利将其攻克。陈宣帝任命鲁广达为北徐州刺史，镇守此地。
十二月四日，北齐谯城（北齐谯州治所在今安徽省涡阳县）守军投降。不久，陈将任忠又攻克了霍州（今安徽省霍山县）。
此时，陈军已经越过淮河，进入淮北地区，兵锋直指北齐徐州治所彭城（今江苏省徐州市）。北齐朝廷命令皮景和率军驻扎在西兖州（今河南省滑县），作为黄河以南各路齐军的总指挥。
北齐北徐州（今山东省临沂市）的变民纷纷起兵，响应陈军，逼近州城。北齐北徐州刺史祖斑下令大开城门，命令士兵们走下城墙静坐，严禁居民擅自在街道上行走，一时间城内鸦雀无声。变民军不知就里，怀疑城内居民已经逃完，只剩下了一座空城，遂放松了警惕。祖廷突然下令城内军民擂起战鼓，大声呼喊，变民军顿时吓得四散而逃。不久，变民军又重新集结起来，向州城逼来。祖斑命令录事参军王君植率军出战，祖斑也亲自出马，指挥部队朝变民军的阵脚射箭。变民军都听说祖斑是个双目失明的瞎子，认为他自己肯定不会出战，谁知见他竟然出现在阵前，不觉大惊，遂不战而退。穆提婆明知北徐州危在旦夕，但他想借刀杀人，始终不发兵救援，祖斑只好率领孤军奋战，一边战斗，一边固守，与变民军激战十几天，终于保全了州城。不久，祖廷就去世了。
陈宣帝征召安州（今湖北省安陆市）刺史周灵入朝商议。过去，南梁定州（今湖北省麻城市）刺史天龙升归降陈朝，仍被留任定州刺史。等到周灵入朝后，天龙升献出南陈长江以北六州、七镇投降了北齐，北齐朝廷派遣历阳王高景安率军接管。陈宣帝下诏任命周灵为江北道大都督，统率诸军前去讨伐，诛杀了天龙升，将高景安击退，又收复了全部失地。
截至陈宣帝太建六年（公元574年），经过近一年的作战，陈军已经收复了淮南地区，将边境线向北推进至淮河一线，陈军前锋已渡过淮河，进入淮北地区。
在北周、北齐和南陈三国之中，南陈实力最弱，疆域最小，要想转危为安，实现中兴，就必须打出一片天地来。在最初的设想里，陈宣帝延续了陈武帝、陈文帝的思路，即结好北齐，全力与北周争夺上游，消灭后梁傀儡政权，继而要么北上夺回雍州，要么西出收复益州，扭转不利态势，然而，经过几次努力，陈宣帝一直未能打下江陵，而北齐也不给力，即便是在周齐两国鏖战之际、北齐依然拒绝与南陈联手，不仅兵临长江，而且还继续扶植南陈的敌对势力萧庄、王琳等人，这让陈宣帝不得不改弦更张，换了一个思路，那就是将兵锋转向北齐。
在大战略上，陈宣帝联合北周对付北齐当然是错误的，这是因为∶一是此时周齐两国已呈现周强齐弱的态势，北齐自武成帝即位后，每到秋冬季节齐人就凿开黄河河冰，即可说明这一点;二是北周对北齐、南陈两国已占尽地利;三是北齐朝廷混乱不堪，北周政治清明。当然，俗话说兼弱攻昧，打击混乱弱小的敌国自然最为有利，但这一俗语仅指一般两国之间的政治军事斗争而言，而在如今三国并存的国际环境下，需要的是诸葛亮的"联吴抗魏"之策，即两个弱国联合抗击强国，而不是相反。
不过，陈宣帝在太建五年组织的北伐也并不能算错，因为∶一是陈宣帝试图与北齐结盟，却遭到了北齐的拒绝，"弱弱联合"策略走不下去了;二是北齐占领长江以北，虎视建康，还扶植萧庄、王琳，对南陈同样构成现实的威胁，将北齐赶回淮北对于南陈首都建康安全具有重要意义;三是柿子拣软的捏，在西进不断受挫的情况下，选择打击北齐并无不当。
