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ASCO精彩速递！

2023年ASCO（美国肿瘤临床学会）年会正在美国第三大城市芝加哥举行，作为全球肿瘤学领域最重要的盛会之一，ASCO年会汇聚了来自世界各地的顶尖专家、科学家和医疗从业者，共同分享最新的研究成果、临床突破和创新治疗策略。

精准治疗，诊断先行，肿瘤的药物治疗离不开精准诊断。以肺癌为例，EGFR突变型肺癌可以使用靶向药物如三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗药物，不过前提是存在EGFR突变。来自英国伦敦弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute）的Charles Swanton教授以“肺癌和结直肠癌筛查的未来：新技术与精准预防”为主题分享了他的经验。医学界小编为您整理肺癌筛查的详细内容。

Swanton教授指出，早期癌症患者5年或以上的存活概率为74%，晚期患者为37%。然而在2013-2019年期间，英国早期癌症患者确诊率仅55%。这是因为大部分癌症类型缺乏相关筛查计划，高达79%的癌症死亡病例没有癌症筛查经历。即使是在有筛查计划的癌症类型中，比如肺癌，早期筛查也没有被充分利用。在肺癌高危人群中，只有不到6%的人接受了低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查。因此，早期筛查在人群中的推广与普及，仍道阻且长。

cfDNA是循环游离DNA（circulating free DNA）的缩写，也被称为血液中的游离DNA或血浆DNA。通过分析血液中的cfDNA，可以获得有关细胞状态、疾病情况和肿瘤特征等的重要信息。在癌症领域，研究人员利用cfDNA来检测肿瘤相关遗传变异、监测肿瘤的动态变化以及评估治疗反应等。

由于cfDNA相对易于采集和检测，它成为非侵入性的液体活检方法之一，对癌症的早期诊断和治疗监测具有潜在的应用前景。然而整个cfDNA中癌症信号不足0.01%，检测cfDNA中的ctDNA技术正如Swanton教授所说，是一项“大海捞针”的技术。

图1.cfDNA中癌症信号不足0.01%

血液生物标志物技术：

临床不良结局提示效果更佳[2]

2022年发表在Cancer cell的NCT02889978研究评估了基于cfDNA的多癌早期检测（MCED）测试的几种方法，该研究通过循环肿瘤等位基因分数（cTAF）定义临床检测限值（LOD），从而比较几种早期检测方法的效果。研究结果表明，cTAF随临床癌症分期而增加。不同癌症类型之间cTAF也存在差异。早期肺癌和结直肠癌的样本cTAF较高，其他肿瘤早期cTAF则较低。

图2.各种肿瘤的分期与cTAF关系

与此同时，该研究证实多种癌症类型都会将物质脱落到cfDNA中，脱落速率受肿瘤生物学的影响，从而可以在一次血液采集中检测到多种癌症，表明cfDNA肿瘤分数可能进一步用于预测疾病分期内的预后情况。

除此之外，Swanton教授提到：“多项研究表明ctDNA与肿瘤的侵袭性、不良临床结局和术后复发风险高有关。而ctDNA脱落较少则与低危的肿瘤相关，早期乳腺癌和前列腺癌的生物脱落率较低，现有的方法常检测不到这些肿瘤的ctDNA。因此相对于早期肿瘤，ctDNA对预后不佳的肿瘤提示效果更好。”

ctDNA优劣势分析：

特异性高，但检测难度大[3]

图3.早期肺癌提取ctDNA概率较小

Swanton教授表示：“虽然ctDNA有很好的应用前景，但其检测难度限制了其发挥。”从10ml血液样本中只能提取约30ng的总DNA量（约相当于9000个单倍体基因组）。1B期肺癌每10,000个血浆DNA分子中，仅仅脱落1个突变分子，其变异等位基因频率（VAF）为0.01%，非特异性肿瘤ctDNA早期检测方法的VAF在0.1-0.01%之间，均无异于大海捞针。因此，需要追踪多个肿瘤基因组异常来检测这种低量DNA的存在。

为了提高检测效率，Mathios等学者研发了一种以全基因组技术来分析cfDNA 片段化图谱的方法，称为DELFI。该技术结合了ctDNA技术，肿瘤标志物CEA以及CT技术，研究者通过DELFI技术检测了385 位非癌症人群和46位肺癌患者，最后检测出94%的肺癌患者，特异性达到了80%。

虽然ctDNA的特异性较高，但是在检测早期肺癌方面，传统技术也有着不可替代的作用。Swanton教授介表示：“不同临床试验表明ctDNA筛查特异性达到了99%左右，假阳性的概率很低，但是对于1期和2期的肿瘤，其特异性并不高。这个阶段的肿瘤采用CT或者胸片检查更为合适，而ctDNA可以作为一项辅助技术。”

同样的，在结肠癌方面，ctDNA检测显示的特异性不高，如FOBT试验显示其检测腺癌特异性只有10.3%左右，而肠镜的特异性则有75%-93%。

图5.早期肿瘤采用ctDNA检测特异性不高

图6.在检测结肠腺癌时，传统检测技术特异性相对于ctDNA更高

多癌症早筛（MCED）

有助于提高患者的依从性[5]

图7.肺癌和结肠癌

研究显示，符合美国预防服务工作组（USPSTF）低剂量CT肺癌筛查资格的人群，仅有约6%接受了筛查。在英国，单个筛查项目的患者依从率在60-80%之间，如果把所有筛查项目加起来，患者的依从率只有33%，表明70%患者没有在早期被筛查出来。

患者放弃的原因可能是因为一种筛查方式只能检测一个肿瘤，而多个肿瘤需要多个检查。一个理想的癌症早期筛查应该能够在不降低灵敏度和特异度的情况下检测多种癌症，从而解决患者依从性差的问题。要想解决这个问题，Swanton教授提到多癌症早期筛查（MCED），MCED指的是一种旨在同时检测多种类型癌症的早期筛查方法。传统的癌症筛查通常针对特定类型的癌症，如乳腺癌、肺癌或结直肠癌，而MCED通过一种统一测试方法检测多种癌症，以实现更全面的早期癌症检测。

Swanton教授介绍到：“MCED可以降低传统检查假阳性率高的问题。例如乳腺钼靶的假阳性率有11%，宫颈癌筛查的假阳性率有14.5%，如果能够通过MCED进行筛查，可以将特异性提高至99%，假阳性率可以降至不足1%。”

图8.MCED可以改善肿瘤传统筛查假阳性率高的问题

参考文献

[1]Jamshidi A, Liu MC, Klein EA, et al. Evaluation of cell-free DNA approaches for multi-cancer early detection. Cancer Cell. 2022; 40: 1537-1549.e1512.

[2]Chabon JJ, Hamilton EG, Kurtz DM, et al. Integrating genomic features for non-invasive early lung cancer detection. Nature. 2020; 580: 245-251.

[3]Mathios D, Johansen JS, Cristiano S, et al. Detection and characterization of lung cancer using cell-free DNA fragmentomes. Nat Commun. 2021; 12: 5060.

[4]Yong PC, Sigel K, Rehmani S, Wisnivesky J, Kale MS. Lung Cancer Screening Uptake in the United States. Chest. 2020; 157: 236-238.

[5]Cohen JD, Li L, Wang Y, et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science. 2018; 359: 926-930.

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审批编号：CN-116695 有效期至：2023-9-13