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PROTAC技术浪潮

传统的小分子抑制剂通过干预蛋白质的功能发挥治疗作用，但因某些蛋白活性位点难以与小分子桥接或几乎没有可结合的位点(这类蛋白在人体内占比超过80%)，让小分子药物开发遭遇瓶颈。

蛋白质靶向降解（TPD）利用降解剂（如PROTAC、分子胶、LYTAC）诱导内源性蛋白质降解机制（蛋白酶体或溶酶体途径）敲降致病靶标蛋白，突破传统小分子成药原则，解决小分子难以成药、耐药性问题，为药物发现提供了新策略。

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC），是近些年最受产业界和资本圈的关注蛋白降解技术。PROTAC一般由三部分组成，靶蛋白配体、E3 蛋白连接酶配体，两个配体之间通过连接子Linker相连形成三元复合物。PROTAC通过双功能小分子同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶劫持泛素-蛋白酶体系统，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解，利用细胞自身破坏机制直接消除与疾病相关的蛋白。

图1 PROTAC介导的蛋白质降解机制（来源：资料1）

常规小分子药物的局限性包括：

1）不可成药靶点：a)蛋白的可能结合位点“宽”且/或“浅”，小分子无法实现相互作用，类似于锁太浅难配钥匙；b)结构蛋白或蛋白相互作用靶点等，很难找到可能结合位点；

2)靶点需要更好的结合力或通过更高的浓度的靶向药：结合位点通常被天然底物占据，想要实现竞争性结合，需要小分子有更高的亲和力或使用更高的浓度，但高浓度、高亲和力可能带来潜在副作用的问题；

3)易突变靶点：类似EGFR等易突变和/或多种突变靶点，突变和/或选择压力导致原靶向药无效，患者需要更换下一代靶向药。

4)缺少选择性，可能带来副作用：多数传统小分子抑制剂都以ATP结合位点为靶点，可能会作用于多个靶点，分布到不同组织，产生较多的在靶和/或脱靶副作用。

PROTAC技术差异化优势在于：

1)属于事件驱动，不依赖占位驱动：小分子抑制剂、大分子抗体，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断功能，属于“占位驱动”。PROTAC只是提供结合活性，触发靶蛋白与E3酶结合从而引发降解，属于“事件驱动”，不依靠目标占据来破坏靶蛋白功能，超越了小分子可能实现的效果；

2)能够靶向传统难以成药的蛋白：PROTAC不直接抑制目标蛋白的功能活性，药物不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，因此可以靶向传统难以成药的蛋白。在已被解析的疾病相关蛋白中，有高达80%以上的蛋白无法用现有药物去靶向，利用PROTAC技术，理论上只要靶蛋白上有裂缝、缺口等可以短暂“着力”的地方就可实现；

3)催化剂量小，低毒性：小分子抑制剂作用于靶蛋白后抑制其的活性，并不能使其降解掉；而PROTAC分子可直接催化降解靶蛋白，只需催化量即可，所需给药浓度较低，降低了脱靶效应产生的可能性，毒副作用风险低；

4)克服耐药性：小分子抑制剂作用靶蛋白后，可能会造成靶蛋白突变、筛选低频突变或者靶蛋白过表达，进而引起耐药性，从而使小分子抑制剂失去的对靶蛋白的抑制功能；而PROTAC分子通过蛋白酶体途径将靶蛋白降解掉，产生耐药性的几率小。

5)高选择性：E3泛素连接酶在正常人体组织中具有组织选择性表达模式，针对这些E3连接酶可用于设计组织特异性或选择性的PROTAC。

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PROTAC全球进展

自2001年首个PROTAC分子被报道后，PROTAC技术已经从学术界进入制药工业界：2019年首批PORTAC分子进入临床开发阶段，2020年靶向雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）的两款PROTAC完成了临床POC，目前已有超过20个PROTAC分子进入临床阶段。

在目前PROTAC临床前研究中，最常见靶点的是AR，其次是BRD4、EGFR和ALK等针对转录调节因子和具有激酶活性的蛋白而设计。

图2 PROTAC研究靶点分布

临床阶段PROTAC靶点选择上，目前还是比较集中在一些已知的抑制剂可成药的靶点，进展较快靶标为雄激素受体（AR）、雌激素受体(ER)、BTK等大品种靶点。前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤病人生存期较长，有相当大比例的后线患者，从后线用药切入市场的PROTAC仍有较大的市场空间。而PROTAC在BRD4、BRD9、IRAK4等尚未有小分子抑制剂获批上市的靶标领域上的探索，也将带来可观的市场。

图3 PROTAC药物临床研发进展（clinicalitrail、CDE，丰硕创投整理）

海外以Arvinas、Kymera、Nurix、C4 Therapeutic等Biotech为代表，跨国企业纷纷与之建立合作。进展领先的产品包括：Arvinas和辉瑞合作的ER PROTAC已经进入单药二线治疗ER+乳腺癌3期临床，Arvinas独立开发AR PROTAC也进入2关键临床，Kymera和Sanofi合作的IRAK4 PROTAC用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）的2期临床也将在2023Q4启动。

根据不完全统计，国内超过30家公司涉足PROTAC领域，代表企业包括百济、恒瑞、海思科、开拓药业、睿跃生物、多域生物、冰洲石生物、领泰生物、珃诺生物等。不仅企业数量众多，部分靶点如AR、NTRK、IRAK4、BTK在研发进展上也走在了国际前沿，目前国内至少有13款PROTAC产品进入IND或临床阶段。

Arvinas的雌激素受体（ER） PROTAC分子ARV-471，目前正在HR+/HER2-乳腺癌中开展两项关键临床研究（2L+单药治疗、1L联用哌柏西利）。

去年12月，Arvinas公布了ARV-471治疗重度经治的HR+/HER2-乳腺癌的临床2期扩展试验数据：主要临床终点临床获益率CBR（CR+PR+SD≥24w）为38%，ESR1突变亚组则CBR达51%，次要终点PFS中，全人群PFS为3.7个月，ESR1突变人群PFS为5.7个月。安全性基本良好，3/4级TEAE在高低剂量组分别为26%和17%，因TEAE引起的停药分别为3%和6%。

对比全球唯一获批的口服SERD (Selective estrogen receptor downregulators，选择性雌激素受体下调剂)药物 elacestran，ARV-471在历史治疗次数更多（AI、氟维司群、化疗）的患者群体中，获得更高的CBR、mPFS数据，尤其是在在ESR1突变人群中，对比SERD治疗mPFS提升近一倍，有效性领先于SERD，同时安全性与SERD治疗基本相当。

图4 ARV-471和elacestran在HR+/HER2-乳腺癌治疗对比（来源：资料2、Arvinas官网，丰硕创投整理）

ARV-471作为Arvinas公司核心价值管线，同时也是目前PROTAC和靶向蛋白降解领域的标杆产品。2021年7月，辉瑞与Arvinas就ARV-471商业化开发达成6.5亿美元首付款，总金额24亿美元的合作，目前双方针对ARV-471在乳腺癌各线用药开展了全方面临床布局。

图5 ARV-471临床试验布局（来源：Arvinas官网）

雄激素受体（AR） PROTAC分子ARV-110们目前正在男性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中开展关键临床试验研究。在去年2月公布的1/2期数据中，28例携带AR T878X/H875Y突变的患者，420mg（RP2D）ARV-110治疗后46%患者达到PSA50（前列腺特异性抗原,PSA水平降低≥50），7名患者中，6名患者的肿瘤减小，2名患者达到部分缓解。安全性方面，83%患者出现TRAE，其中多数为1级和2级，17%为3级及以上TRAE，中断治疗、停药率分别为8%、9%。

目前ARV-110的主要针对携带AR T878X/H875Y前列腺癌患者（占比＞10%）这一适应症进行开发。

NX-2127是Nurix Therapeutics开发的一种新型PROTAC双功能分子，有希望克服共价与非共价BTK抑制剂产生的耐药，通过泛素化和蛋白酶体降解驱动靶标BTK和IKZF3的降解，相当于BTK药物和IMiD联用。Nurix 另一款BTK靶向降解剂NX-5948（wt-BTK、BTK-C481S），具有良好的血脑屏障穿透性，开发方向包括肿瘤以及免疫性疾病。

图6 BTK PROTAC分子NX-2127、NX-5948覆盖的BTK突变类型与目标适应症（来源：Nurix官网）

BTK是BCR通路关键激酶，可用于多种淋巴瘤及自身免疫性疾病的治疗，拥有广阔的市场前景。

小结

过去20年间，PROTAC走过从实验室到临床的漫长旅程，而进入临床的时间仅有4年，这一领域尚处于早期成长阶段。早期，临床领先产品多选择为平衡开发风险多选择成熟靶点，属于“new modality in mature target”的策略。而根据当下的临床数据来看，PROTAC实现了Me-too/Me-better临床疗效，但还未能充分体现PROTAC解决小分子“不可成药靶点”的潜力。

PROTAC去挖掘真正不可成药的靶点是未来发展的重要趋势，随着更多降解靶点的发现，这一赛道才有望迎来大爆发并诞生重磅级药物。目前国内外AR、ER、BTK靶点PROTAC赛道产品较多，未来在IRAK4、KRAS G12D、BRD4等尚未有小分子药物上市空白用药市场，有望迎来更多市场机遇。

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MNC、Biotch合作模式

在PROTAC以及靶向蛋白降解领域，海外已经涌现一批优质的Biotech先驱企业，大型制药巨头也多采取“重金投资”通过与Biotech外部合作的方式，进军这一新兴技术领域。少数MNC如诺华、安进依靠投入大量资源招揽高端人才，内部研发进行相关布局。

图7 跨国药企在PROTAC、蛋白降解领域的授权交易、并购事件（公开新闻，来源：丰硕创投整理）

随着近几年国家鼓励创新研发，国内专注蛋白靶向降解这一新技术领域的初创公司也逐渐显现，其中有不少是前国际医药巨头的相关研发负责人归国创立的，例如冰洲石医药、珃诺生物、多域生物、星亢原生物、奥瑞药业等；此外，这一赛道也吸引了国内规模药企的关注，包括恒瑞医药、华东医药、石药集团、百济神州、诺诚健华、海思科、海创药业也相继入局。

无论是PROTAC技术领域的创业公司不断涌现，还是国际制药巨头在该领域的频繁合作，以及资本动辄上亿美元甚至高达几十亿美元的活跃市场表现，都是PROTAC技术领域研究热度的表现。目前，国内PROTAC行业整体处于早期阶段，随着产品研发的进展和技术突破，有理由相信未来两三年内国内PROTAC领域将会迎来大爆发。此外，参考海外MNC与Biotech的合作模式，国内质地优良的PROTAC初创企业也将迎来产品授权、合作开发的好时机。

图8 国内蛋白降解领域初创企业名单（来源：张江药谷、公开信息，丰硕创投整理）

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多域生物：差异化创新布局，国内PROTAC种子选手

多域生物是国内优秀的PROTAC初创企业之一。公司基于人工智能，结构生物学和蛋白组学新药发现平台，开发以PROTAC为代表的双功能分子，攻克小分子“难成药性靶点”问题，专注于癌症，自身免疫疾病和抗衰老等相关领域，致力于开发全球首创（FIC）和同类最优（BIC）的新药研发项目。

团队介绍

多域生物创始团队拥有二十多年国际顶级药企和Biotech的新药研发和管理经验、优秀的学术水平及丰富的实战经验。

创始人兼CEO向少云博士具有20余年新药研发经验，曾任职于国际大药厂美国辉瑞等公司并担任项目总负责人，带领课题组将6个药物推进到临床I至III期阶段, 并积极介入两个商业化产品的开发（辉瑞JAK2抑制剂Tofacitinib和拜玛林制药PARP抑制剂Talazoparib)。向博士熟悉本土生物医药公司运营管理，创立多域前曾任上海睿智化学研究有限公司副总裁，开拓药业（HKG:9939）首席技术官。

生物部高级副总裁王苏月博士，拥有超过20多年新药研发的经验，任职于国际大药厂美国辉瑞和几家药物初创企业公司,作为包括自身免疫疾病，肿瘤， 糖尿病等领域多项临床前研发项目跨学科团队项目负责人，并负责临床研究项目管理。

首席运营官（COO）、药理及转化医学部高级副总裁周禾博士，拥有20多年临床前及临床新药研发和决策管理经验，先后任美国强生全资子公司Momenta Pharmaceuticals肿瘤药理负责人、上海睿智化学肿瘤药理执行总监、百济神州临床生物学标志物资深总监、高诚生物中国区总经理等职，主导多项临床前研发项目并推进临床研究。

潜在同类最优 IRAK4 PROTAC

根据公开信息，多域生物至少拥有靶向IRAK4 PROTAC分子、KRAS G12D PROTAC分子、KZF2分子胶三款蛋白降解产品管线，其中IRAK4 PROTAC分子预计将在2024年4月递交IND。

IRAK4 PROTAC领域交易频繁：今年3月，吉利德执行选择权引进Nurix Therapeutics的IRAK4蛋白降解剂项目NX-0479。对于此次选择权的执行，吉利德将支付2000万美元现金，4.25亿美元里程碑金额，以及低两位数比例的销售分成。这是IRAK4降解剂继2020年赛诺菲以1.5亿美元首付款，总额超20亿美元引入Kymera候选产品后的又一授权交易。值得一提的是，今年初吉利德刚刚终止了IRAK4小分子抑制剂GS-5718在炎症性肠病和类风湿性关节炎治疗的早期评估工作，继而马上引入蛋白降解药物，印证了IRAK4领域和蛋白降解药物在该领域的临床潜力。

图9 IRAK4降解剂潜在适应症与市场规模（来源：Kymera公司官网）

根据当前公开报道，全球仅有Kymera/赛诺菲开发PROTAC分子KT-474处于自免疾病治疗的临床阶段。根据公司公布的1 期临床数据，药物具有良好的安全性；在化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者中，血液和活动性皮肤病变中的IRAK4被抑制，全身促炎细胞因子和趋化因子也被抑制；大多数HS和AD患者疾病负担和症状的临床终点，在给药四周后均有显著缓解 。目前其他IRAK4 PROTAC产品尚处于临床前开发阶段。多域生物已经完成中试生产，目前己经启动GLP毒理研究，预计在2024年4月递交IND。

多域IRAK4 PROTAC分子（HPB-143）在临床前研究中展示出治疗潜力临床应用前景，拥有的出色蛋白降解效果和激酶选择性，良好的药代动力学特征，以及动物模型中明确的药效与可控的安全性。HPB-143具有“同类最佳”开发潜力：1) HPB-143对比KT-474（Kymera）拥有更强的蛋白降解效果，2）HPB-143拥有49％的口服生物利用度，为同靶点候选项目中最佳；3) HPB-143具有潜在人体更优的安全性。根据Kymera公布的临床数据，KT474显示对人体心脏QT信号延长的副作用，这个副作用与体外hERG抑制活性相关。HPB-143对hERG没有抑制（IC50＞10μM）,而KT474对hERG有一定的抑制活性（IC50为0.36μM）。4)在平行比较的多个动物药效实验中，HPB-143比KT474有更低的起效剂量。

多域生物将在美国波士顿举行的2023年的第6届靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）峰会上以Poster形式展示HPB-143临床前数据。

图10 HPB-143临床前研究数据（来源：多域生物）

从作用机制来看，IRAK4降解剂作用于IL-1R/TLR通路，有望治疗多种自身免疫病，拥有巨大的潜在市场空间（所涉及疾病全球市场超过$120B）。多域生物HPB-143作为潜在同类最优IRAK4 PROTAC，在临床治疗以及市场空间上都具备了强大的开发潜力。结合国内外PROTAC药物开发趋势，可以相信多域生物大有可为。

参考资料

资料1、SPROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)

资料2、Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial

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