1959年第二届全国人民代表大会第一次会议上，刘少奇高票当选国家主席，王光美也成为了“第一夫人”。

1963年4月12日至5月16日，刘少奇在夫人王光美和外交部长陈毅等人的陪同下，先后访问了印尼、缅甸、柬埔寨和越南民主共和国。

作为新中国“第一夫人”的王光美一亮相便吸引了世界各国的眼光，一身裁剪得体的旗袍，气质出众，展现了东方女性的神韵和美，为这次出访增添了不少亮色。

然而，谁都没有想到，仅仅不到四年，王光美便受到了冲击，沦为“阶下囚”。

1966年起，刘少奇的处境越发艰难，受此牵连，王光美也很不好过。

1967年1月，王光美接到了“女儿刘平平车祸被送进医院抢救”的消息，来不及细想，她便跟丈夫一起乘车离开了中南海。尽管周总理为了他们的安全，曾一再要求他们不要离开中南海。

然而，当车停下打开门后，王光美发现他们中了圈套。意识到情况不对后，她立即让司机开车将刘少奇送回中南海，而王光美则被带去了清华大学。

刘少奇回到中南海后，立即打电话向周总理求助。周总理随即给清华大学的相关负责人打去电话，并下达了死命令，要求明天早晨5点前，必须让王光美回到中南海。

此后，在江青等人的策划下，刘少奇在中南海的家里也受到了冲击，孩子们先后被赶出了中南海，最小的女儿还不到6岁。

7月18日，随着形势越来越严峻，王光美预感到自己和丈夫未来的处境，哽咽地说道：“我们恐怕真的要分别了。”

刘少奇看着夫人，轻轻地在她耳边说道：“好在历史是人民写的”。

在这段黑暗的日子里，王光美曾攒了一些安眠药，并向刘少奇示意要不要选择结束生命。尽管处境艰难，但刘少奇却态度坚决地说道：“不行。不能让他们给我们下结论。”

此后，无论处于多么绝望的环境，王光美再没有想过自杀。她时刻记着丈夫那天对自己说的话。

8月5日，刘少奇和王光美在中南海遭到了三四百人规模的冲击，这些人行为十分凶狠。刘少奇一度倒地难以再站起，王光美看到后，不顾一切地挣脱身边的束缚，冲到了丈夫的身边，紧紧拉着他的手不肯松开。

11月27日，王光美被秘密押送到秦城监狱。此时，她被安上了“美国特务、战略特务、战略情报特务”等触目惊心的罪名。当然，这些罪名是根据江青一伙的意思，为了陷害王光美而制造的伪证和假口供，都是强加在她身上的。

1969年中共“九大”后，林彪曾下令判处王光美死刑，并强调“立即执行”。然而，当毛主席看到判决书后，他立即批示了四个字——刀下留人。王光美这才保住了性命。

此后，王光美就这样在监狱里被关了12年之久，直到1978年12月22日，她才得以重获自由。

出狱后，面对过去的人或事，王光美选择了原谅，家中客厅正墙上一直挂着当年毛主席来看望她们一家人时的合影。

但王光美心中一直有一件放不下的事情，1980年，话剧《九一三事件》表演结束后，王光美在台上拒绝与饰演林彪的李雪健握手，她表示：

“有些事永远也不能忘记，有些人永远也不能原谅！与他握手，过不了我心中的那道坎。”