引言

肝癌是发病率居世界第六、死亡率居世界第三的恶性肿瘤，尽管在预防和治疗上取得了重大进展，肝癌仍是预后最差的恶性肿瘤之一，其相对五年生存率仅有18%【1】。索拉非尼 (Sorafenib) 是FDA批准的首个用于治疗肝细胞癌的靶向治疗药物，目前仍属于肝癌治疗的一线药物。然而，大多数接受索拉非尼治疗的患者在6个月内逐渐产生耐药性并发生进展。因此，揭示索拉非尼耐药机制，对提升肝癌治疗效果意义重大。

整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）是进化保守的信号调控系统，在细胞稳态失调时激活，通过调控蛋白质的翻译效率，帮助细胞适应多种应激状态，利于细胞生存【2】。ISR通路的四个激酶EIF2AK1~4（分别响应血红素降低、病毒感染、内质网应激和营养饥饿的刺激）磷酸化真核起始因子2α（α subunit of translation initiation factor 2，eIF2α）的第51位丝氨酸残基，介导ISR的激活，从而抑制5’Cap依赖的蛋白质翻译起始【3】。

2024年7月23日，国家蛋白质科学中心（北京）张令强团队在Cell Reports上发表了Deubiquitylase OTUD3 regulates integrated stress response to suppress progression and sorafenib resistance of liver cancer研究长文。该研究报道了去泛素化酶OTUD3通过去除eIF2α的K27型泛素化修饰，拮抗eIF2α磷酸化以及ISR激活，抑制肝癌的进展和索拉非尼耐药。

该研究发现，小鼠中OTUD3的缺失导致ISR的激活增强以及N-亚硝基二乙胺（DEN）诱导的肝细胞癌的进展加速。在临床肝癌组织中也发现OTUD3表达减少伴随着ISR激活，并与不良预后显著相关。此外，在索拉非尼治疗肝癌过程中，癌细胞通过下调OTUD3表达，激活ISR，抵抗药物治疗，而联合使用ISR的抑制剂ISRIB显著提高肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。机制上，去泛素化酶OTUD3通过去除eIF2α上由TRAF6添加的K27型多聚泛素化，抑制了eIF2α与EIF2ΑK3互作，拮抗eIF2α磷酸化以及ISR激活，抑制肝癌进展和索拉非尼耐药。这一研究揭示了ISR通路调控的新机制，同时为索拉非尼耐药提供了新的理解，提示联合使用ISR抑制剂是一种潜在克服肝癌索拉非尼耐药的新策略。模式图（Credit: Cell Reports）

参考文献

1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. (2024).2. Costa-Mattioli, M. & Walter, P. The integrated stress response: From mechanism to disease. Science(2020).3. Pakos-Zebrucka, et al. The integrated stress response. EMBO Rep (2016).https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00816-7

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

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