班超接受第二次出使西域的任务，拒绝汉明帝多派人手，还是用原来的三十六人。路过鄯善继续向西，来到于阗国（今新疆和田地区）。于阗的广德王刚攻破莎车（今新疆莎车县一带），虽然势头正盛，称霸西域南道，但同时也受匈奴的监护。

广德王对班超一行人很冷淡，礼仪极不周到。广德王很信任手下一个巫师，对他言听计从。巫师表示“别亲近汉朝，我相中他们手中的一匹宝马，赶紧让他们送来，然后滚蛋。”广德王派人到班超那索取马，班超暗中打听是巫师从中作梗，就答应把马送给他，不过要巫师亲自来牵。巫师上当，果然自己亲自来牵马，班超毫无犹豫的，手起刀落，斩杀巫师。

班超把巫师的脑袋拿给广德王看，并严厉责备他一顿。广德王也听说前些日子班超斩杀匈奴使者一事，心里非常害怕，于是干脆一不做二不休，他亲自斩杀匈奴使者投降了班超。这于阗以后像个听话的小弟，在班超的时代再没反叛过。

南道并没有真正的打通，再继续往北就是疏勒国（今天喀什地区），那是龟兹（今新疆库车县一带）的领地范围。话说龟兹国背后仗着匈奴，不仅统治着温宿（今新疆温宿县一带）、姑墨（今天新疆阿克苏）、尉头（今新疆阿克奇县）等国，还灭了疏勒，扶持自己亲信兜题当了疏勒王，龟兹国是西域北路的霸主。班超开始和龟兹的势力较量，更大的挑战在前方，先把眼前的疏勒问题解决再说。

班超一行人抄小路到了疏勒，在离兜题所住的囊他城（今喀什）九十里的地方停下，派手下田虑先行前往囊他城。班超预料到兜题本来就不是疏勒人，国民与他离心离德，嘱咐田虑：“他若不降，就逮住他。”

田虑到达囊他城，兜题见他区区几个人，势单力薄的，根本无心投降。田虑趁兜题没有防备，不注意的时候，几人上前就把兜题绑了。兜题的随从一看吓得逃跑出去，正如班超所料，没人去帮助兜题，不费兵马，就拿下了，真是大快人心。班超进入囊他城，扶植以前疏勒王的侄子当上了疏勒王。丝绸南道得以打通，班超开始坐镇囊他城。