作者：黄海伦 赵海金

作者单位：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

通信作者：赵海金，南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 黄海伦, 赵海金. 持续性气流受限型哮喘发病机制与治疗研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 277-281. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240910-00537.

摘要

持续性气流受限型（PAL）哮喘是哮喘的一种临床表型，较普通哮喘症状更重且病情难以控制、预后更差。目前仍缺乏对PAL哮喘内在机制的充分了解，主要认为PAL哮喘的发病与气道炎症、气道重塑以及肺实质重塑相关。现阶段国内外指南针对PAL哮喘仍建议以吸入性糖皮质激素、长效β2受体激动剂、长效抗胆碱能药物为基础，按需联用其他药物，但疗效有限。本文将阐述PAL哮喘发病机制与治疗方法的研究进展。

支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢性气道疾病，由遗传、环境等多种因素共同驱动，以气道炎症、气道重塑和气道高反应为主要特征，其症状包括咳嗽、呼吸困难、喘息和胸闷等。可逆性气流受限是哮喘的主要特征之一，但有部分患者即使经过规范的抗哮喘治疗后肺功能仍不能有效恢复，表现为吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC仍小于0.7（或正常下限），称为持续性气流受限（persistent airflow limitation，PAL）［1］。2023年全球哮喘防治创议已将PAL哮喘列为哮喘的一种常见的临床表型［2］。与普通哮喘相比，PAL哮喘具有显著的临床特征，如病程更长，多为男性和吸烟者，存在更严重的小气道功能障碍，与嗜酸性粒细胞炎症相关，吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）使用剂量高，长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）、生物制剂、全身性糖皮质激素使用更多，急性加重率更高等［1，3］。研究发现，我国约有26.2%的哮喘患者存在PAL，远远高于发达国家16.2%~18.8%的数据报告［4］。然而，目前仍缺乏对PAL哮喘表型的充分了解，常规的ICS联合支气管扩张药物往往难以完全缓解病情。本文重点阐述与PAL哮喘发生发展相关的病理生理学机制，并梳理了吸入治疗、生物靶向药物等在PAL哮喘中的研究进展，为未来PAL哮喘患者优化管理提供参考。

一、PAL哮喘的发病机制

研究表明，多种途径可影响PAL哮喘的发生发展，主要涉及以下3个方面：气道炎症，气道重塑和肺实质重塑［5］。

（一）气道炎症

气道炎症是哮喘病理生理过程中的关键因素，涉及多种免疫细胞的激活，包括Th2细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等。激活的免疫细胞可释放多种炎症介质，如细胞因子、趋化因子、白三烯、前列腺素和组胺等，这些介质促进了炎症细胞的募集和活化。长期持续性、不受控制的气道炎症促进了PAL哮喘的发生［6］。

趋化因子CXCL14通常由气道上皮细胞产生，可诱导免疫细胞浸润，介导气道炎症，与哮喘患者的气道阻塞相关。在哮喘患者的气道上皮和诱导痰细胞中，CXCL14的表达增加，并与嗜酸性粒细胞炎症、气道上皮黏蛋白MUC5AC的分泌呈现正相关，而与肺功能呈负相关［7］。进一步研究表明，CXCL14通过与趋化因子受体4（CXCR4）结合促进嗜酸性粒细胞浸润［8］，而促进气道炎症。

骨膜蛋白（periostin）是一种由上皮细胞和成纤维细胞分泌的基质蛋白，在放大和延长与过敏相关的慢性气道炎症方面发挥着重要作用，与严重哮喘患者的PAL状态有关［9］。研究发现，PAL哮喘组的痰液periostin水平显著高于对照组，与患者肺功能之间存在显著负相关，并有助于识别出PAL哮喘亚群［10, 11］。高血清periostin水平（≥97 ng/ml）与哮喘患者出现PAL显著相关［12］。

（二）气道重塑

气道重塑目前被认为是导致PAL哮喘发生的主要原因，涉及广泛的病理生理学变化，包括杯状细胞化生、上皮下基质蛋白沉积和纤维化、血管生成因子的过度表达以及气道平滑肌细胞的增生或肥大等［13］。这些结构变化导致气道壁持续增厚，气道腔变窄，最终降低气道可扩张性，形成不可逆的气流阻塞。气道上皮细胞可产生多种信号分子，如胸腺基质淋巴生成素（TSLP）、白细胞介素（IL）-33和IL-25等，这些介质通过上皮细胞和成纤维细胞、肥大细胞和气道平滑肌细胞以及与免疫细胞（如巨噬细胞）之间的信号转导促进了气道重塑［14］。

气道重塑改变可以在胸部CT上显示出来，PAL哮喘患者的气道壁厚度更大，气道腔横截面积更小［1，15］。Ferreira等［16］对比了是否伴有PAL的重度哮喘患者支气管活检标本的组织病理学特征，发现PAL哮喘患者气道平滑肌面积更大，且平滑肌肌束内TGF-β+细胞和外周蛋白数量减少，黏膜下糜蛋白酶阳性肥大细胞数量也较少。这些结构变化与PAL有关，但与严重哮喘的症状控制无关。

转化生长因子（TGF）-β与哮喘的气道重塑密切相关［17］。研究发现，PAL哮喘患者痰液中总TGF-β水平明显升高［11，18］。TGF-β是一种多功能细胞因子，诱导上皮-间质转化并释放基质金属蛋白酶（MMP）-9。MMP-9可以降解细胞外基质成分，影响气道平滑肌细胞的功能，同时导致上皮下纤维化，这是哮喘气道重塑的特征性改变。有研究指出，血清MMP-9含量与哮喘患者的肺功能水平呈负相关［19］，而与PAL哮喘患者的气道重塑程度呈正相关［20］。

TGF-β能够激活多种不同的细胞内信号途径，包括经典的Smad依赖途径和非Smad途径。蛋白激酶TAK1是TGF-β非Smad途径中的一个关键激酶。有研究发现，在PAL哮喘患者中，总TAK1蛋白、磷酸化TAK1蛋白以及TGF-β1水平明显升高，并与气流受限的程度直接相关［21］。然而，TAK1在PAL哮喘中的作用尚未厘清，未来有必要对TAK1在调节哮喘气道重塑方面的潜在机制进行研究。

细胞外基质组成和功能的改变在气道重塑中起着核心作用。腓骨蛋白-1（Fibulin-1，Fbln1）是构成细胞外基质、弹性纤维及基底膜的主要成分，在细胞外基质的形成和稳定中发挥重要作用。研究表明，Fbln1c参与调节慢性哮喘小鼠的气道炎症及气道重塑［22］，但其在PAL哮喘中的作用机制仍需进一步研究。

（三）肺实质重塑

哮喘的病理过程涉及了肺实质组织的改变。Shimizu等［15］在胸部CT上测量了是否伴有PAL的哮喘患者的LAA%（肺部低密度区域百分比）、指数D（指数D越小，表明肺部结构的破坏程度越大，即肺泡壁的破坏和邻近气腔的融合越严重）等参数，结果显示，无论吸烟状态和哮喘严重程度如何，PAL哮喘患者的LAA%较高，指数D较小。这提示PAL哮喘患者可能存在更严重的肺泡破坏、更低的肺密度。由此可见，气道和肺实质组织均与哮喘患者PAL的发生发展过程相关。

实质组织是肺弹性回缩能力的决定性因素。PAL哮喘患者肺实质组织的结构性损伤可引起肺顺应性、弹性后坐力等机械性能的改变。而肺部弹性的丧失和（或）肺泡的破坏，导致肺泡扩张和气道的径向牵引力、机械支撑减少，对PAL的发展和FEV1的纵向下降产生重要影响［5］。研究发现，与年龄匹配的对照组相比，尽管PAL哮喘患者接受了标准ICS治疗，其肺弹性回缩能力依然显著丧失［23］。类似地，Tonga等［24］发现，肺顺应性增加和弹性回缩能力丧失在伴有PAL的老年非吸烟哮喘患者中很常见，并证实了其与气流阻塞增加相关。

PAL哮喘患者肺实质重塑的病理生理机制尚未完全了解。曾有报道称，死于哮喘的患者的气管壁和肺实质中，MMP等蛋白水解酶增加［25］。因此，有研究者猜测，蛋白水解级联的激活可能是肺实质重塑和哮喘PAL发展的潜在机制［23］。

二、PAL哮喘的治疗

哮喘患者的PAL反映了不受控制的气道炎症和（或）气道重塑、不规范的治疗或其他环境暴露等因素［6］，因此，针对此类患者的整体治疗方案包括控制高危因素、规范药物治疗、提高患者依从性、加强长期管理和随访、治疗合并症等。

（一）药物治疗

《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》仍推荐PAL哮喘患者采用以ICS、长效β2受体激动剂（LABA）、LAMA为基础的联合治疗方案［26］。依据患者的病情，可联用白三烯调节剂、茶碱以及各种生物靶向药物等。

1. ICS、LABA、LAMA基础治疗：PAL哮喘与普通哮喘患者对吸入治疗的反应性不一致。Tashkin等［27］对386例中重度哮喘患者进行了为期12周的布地奈德+福莫特罗治疗，在治疗结束时，29%患者仍存在持续性的气流受限，40%患者表现为全可逆的气流受限，而31%的患者气流受限状态发生了改变，这可能与不同肺功能分型哮喘患者的内在差异有关，而这有待进一步探索。在PAL哮喘患者中，ICS+LABA对肺功能的改善效果具有叠加效应［28］，ICS+LAMA联合治疗疗效也优于ICS单药治疗［29］。

对常规ICS+LABA治疗控制不佳的患者可选择 ICS+LABA+LAMA三联制剂［30］。但值得注意的是，对于ICS+LABA+LAMA三联治疗，不同研究观察到不同的结果。Van Zyl-Smit等［31］在是否伴有PAL的哮喘患者中并未观察到ICS+LABA+LAMA联合治疗的疗效差异，而Papi等［32］的研究指出，与倍氯米松+福莫特罗双联治疗相比，接受倍氯米松+福莫特罗+格隆溴铵三联吸入治疗的PAL哮喘患者逆转气流受限的比例更高。

2. 生物靶向药物治疗：哮喘的治疗正向基于患者特异性特征和潜在内型的个性化治疗方向发展。生物靶向药物治疗可以显著改善患者的生活质量，减少急性发作，降低住院率，并减少对口服糖皮质激素的依赖。近年已经有四类用于哮喘治疗的生物制剂获批上市，分别是抗IgE、抗IL-5/IL-5受体、抗IL-4受体和抗TSLP单抗［26］，随着对PAL哮喘复杂病理生理机制的深入了解，生物靶向药物逐渐成为其治疗的重要组成部分。

抗IgE单抗（奥马珠单抗）：通过阻断IgE与肥大细胞等靶细胞结合，抑制细胞活化和脱颗粒，减少炎症反应。同时，奥马珠单抗还可抑制促炎细胞因子和TGF-β的产生，从而预防气道纤维化，显著降低气道壁厚度［33］。针对重度哮喘患者，奥马珠单抗治疗有助于持续逆转气道阻塞［34］。然而，一项对EXTRA研究数据的事后分析结果显示，在PAL哮喘患者中使用奥马珠单抗治疗并未观察到显著的肺功能改善［35］。由此可见，奥马珠单抗对PAL哮喘的疗效尚未确定，仍需进一步的研究证实。

抗IL-5单抗（美泊利珠单抗）/抗IL-5受体单抗（贝那利珠单抗）：通过抑制IL-5的作用，降低气道嗜酸性粒细胞炎症。近期研究发现，美泊利珠单抗有效降低了PAL哮喘患者的年度恶化率［36］，而贝那利珠单抗可显著减少PAL哮喘患者的急性加重率，并改善其肺功能［37, 38］。

抗IL-4受体单抗（度普利尤单抗）：通过抑制IL-4和IL-13的信号通路来发挥作用，可减弱嗜酸性粒细胞募集和活化、杯状细胞增生、气道高反应性和气道重塑［39］。在不受控制的中重度哮喘患者中，使用度普利尤单抗治疗有助于逆转PAL状态并改善哮喘治疗的临床结果［40］。

抗TSLP单抗（特泽普利单抗）：通过特异性结合TSLP，阻止其与受体结合，抑制TSLP在激活免疫细胞、促进炎症反应等方面的作用。研究证明，在PAL哮喘患者中，特泽普利单抗治疗有效改善了患者的肺功能，并降低其病情恶化率［41］。

（二）非药物治疗

1. 患者管理：2023年全球哮喘防治创议指出，导致哮喘发生PAL的独立危险因素主要包括：香烟烟雾或有毒物质暴露、慢性气道黏液高分泌和重度急性发作史且未采用ICS治疗［2］。控制高危因素是哮喘管理中的重要环节，需要识别并避开那些可能引发哮喘发作的环境因素，如烟草烟雾、空气污染、过敏原和极端气候条件等。此外，规范使用哮喘药物、及时识别症状、掌握急救措施、定期进行肺功能检查和适当的体育活动等也有助于患者控制病情发展。

2. 支气管热成形术（Bronchial thermoplasty，BT）：BT也是治疗重度哮喘的一种选择。BT可通过向呼吸道输送射频能量，从而减少气道平滑肌的质量、诱导细胞外基质成分改变，最终改善气道重塑［42］。研究表明，BT可通过调节胶原蛋白、fibulin-1水平来诱导细胞外基质重组，提高气道壁稳定性，改善重症哮喘患者的肺功能［42］。PAL哮喘患者对BT的反应良好，术后随访生活质量、病情加重率和口服糖皮质激素类药物使用率都有显著改善［43］。

（三）潜在治疗药物

如上所述，多种分子如TGF-β、periostin、MMP-9等参与了PAL哮喘的发病机制，有望成为治疗PAL哮喘的新靶点。研究发现，槲皮素、虫草多糖、甜菜碱、甘草酸等均可阻断 TGF-β1/Smad 信号通路，下调periostin表达，减轻哮喘引起的气道炎症和重塑［44, 45, 46, 47］。多种生物制剂和药物如姜黄素、茶提取物、二甲双胍、瑞舒伐他汀等被证明可降低MMP-9的表达［48, 49, 50, 51］，缓解气道炎症和气道重塑，具有作为治疗PAL哮喘的候选药物的潜力。

三、小结

综上所述，PAL哮喘已成为哮喘的一个独特的表型，其发病主要与不受控制的气道炎症、慢性气道重塑以及肺实质重塑有关。目前，针对PAL哮喘的治疗仍采用以ICS、LABA、LAMA为基础，按需联用其他哮喘药物如生物靶向药物的治疗方案。值得注意的是，目前对PAL哮喘表型及其内型的掌握尚不完全，对肺实质重塑的潜在机制以及其对PAL发展的贡献程度仍然知之甚少，现有的治疗方法有限，难以预防或逆转患者PAL状态。因此，需要针对PAL哮喘行进一步研究，重点关注结构-功能关系，以及导致气道和肺实质重塑的潜在机制，以期制定更加有效的治疗策略。

参考文献（略）