作者：黎晓莹 张少卿 邢秋云 冯伟烨 陈佳楠 周子青 毛锐

作者单位：广东药科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

通信作者：毛锐，广东药科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 黎晓莹, 张少卿, 邢秋云, 等. 吸入性糖皮质激素对轻度支气管哮喘患者气道重塑的缓解作用[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 249-255. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240724-00428.

摘要

目的评价吸入性糖皮质激素（ICS）对初诊轻度支气管哮喘（哮喘）患者气道重塑的作用。方法本研究为一项单臂、开放标签、单中心、前瞻性研究，共纳入2019年1月至2020年12月广东药科大学附属第一医院初诊的轻度哮喘患者15例，其中男6例，女9例，年龄（38.6±11.5）岁。给予丙酸氟替卡松吸入气雾剂吸入125 μg/次、2次/d规律治疗12个月。患者治疗前后分别行肺功能、胸部高分辨率CT检查，填写哮喘控制测试（ACT）问卷，并行气管镜检查采集右下叶基底段支气管黏膜组织。分析患者ICS治疗前后CT测量的气道管腔面积（Ai）、气道管壁厚度（Aw%）和病理测量的气道上皮、基底膜和平滑肌厚度，评价ICS对气道重塑的作用。使用Pearson或Spearman相关分析来分析患者肺功能、ACT评分的改善与气道重塑改善的关系。结果患者吸入ICS第12个月时CT测量的双下叶3、4、5、6级支气管Ai分别增加了7.5%、14.4%、4.1%、22.8%，Aw%分别减少了6.1%、6.7%、6.5%、7.0%（均P<0.05）。基线气道平滑肌面积13.3%±8.7%，第12个月时为11.7%（6.0%，15.0%），未发生显著改变（Z=-0.63，P=0.539）；12个月时基底膜和上皮厚度显著变薄，基底膜厚度从基线时的（5.19±1.75）μm降低为（3.83±1.15）μm（Z=-2.38，P=0.019）；上皮厚度从基线时的（78.60±13.12）μm降低为（59.32±11.97）μm（t=4.20，P<0.001）。第12个月时Aw%、上皮和基底膜厚度的变化值均与ACT评分改善程度显著相关（均P<0.05）。

结论轻度哮喘患者规律吸入ICS 12个月后气道重塑程度减轻，表现为气道管壁厚度变薄，气道黏膜上皮和基底膜变薄。气道重塑的改善与哮喘ACT评分的改善显著相关。在气道形态和结构层面为轻度哮喘以ICS为基础的控制治疗提供了理论依据。

支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，表现为发作性咳嗽、喘息、呼吸困难，可在药物治疗后缓解或自行缓解。其中轻度哮喘患者占总哮喘人群半数以上。轻度哮喘患者在过敏原暴露或呼吸道病毒感染等诱因后，依然会有严重的急性发作，甚至死亡。接近1/3的哮喘死亡发生在轻度哮喘，原因在于对长期抗炎治疗的获益认识相对不足［1］。对于轻度哮喘患者，使用低剂量吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）治疗或按需使用低剂量ICS-福莫特罗联合制剂治疗，有助于减少哮喘症状，降低哮喘急性加重风险、住院率和病死率［2, 3, 4, 5］。但规律ICS治疗是否可缓解哮喘气道重塑，仍存在争议。研究表明，规律吸入ICS可减少患者哮喘急性加重频率，延缓肺功能下降［6］。也有观点认为单纯使用抗炎药物不会改变哮喘疾病进程，气道重塑和气道炎症是独立发展的两个因素［7］。但有关临床研究均未纳入轻度哮喘病例，规律吸入ICS是否可减缓轻度哮喘气道重塑尚未明确。

胸部高分辨率CT已被证实可用于测量哮喘气道形态［8, 9］。本研究拟通过行胸部高分辨率CT结合支气管黏膜活检评价轻度哮喘患者规律吸入ICS 12个月后气道形态结构的改变情况，以阐明ICS对轻度哮喘患者气道重塑的作用。

对象与方法

一、对象连续纳入2019年1月至2020年12月于广东药科大学附属第一医院门诊就诊的初诊轻度哮喘患者。哮喘的诊断标准依据《支气管哮喘防治指南（2020年版）》［10］。严重程度分级根据达到哮喘控制所采用的治疗级别来进行分级，轻度哮喘：经过第1、2级治疗3个月能达到控制者［10］。排除标准：（1）近4周出现症状急性加重或伴呼吸道感染；（2）合并结构性肺病：包括肺结核、支气管扩张症、尘肺；（3）合并严重的心肺或其他系统疾病，预计气管镜检查风险高：包括活动性大咯血、血小板计数<20×109/L、恶性心律失常、不稳定心绞痛、严重心肺功能不全、高血压危象、严重肺动脉高压、颅内高压、急性脑血管事件、主动脉夹层、主动脉瘤、严重精神疾病以及全身极度衰竭等；（4）吸烟史>5包年的患者；（5）年龄<16岁或>70岁。研究共筛选出35例确诊哮喘的初诊病例，给予丙酸氟替卡松吸入气雾剂吸入125 μg/次、2次/d治疗，其中19例治疗3个月症状控制稳定、符合轻度哮喘纳入研究，另外16例因症状控制不佳、更换治疗方案剔除。纳入的19例轻度哮喘患者在随访过程中脱落4例。本研究最终共纳入15例患者，其中男6例，女9例，年龄（38.6±11.5）岁。所有入组的患者均签署知情同意书。本研究方案通过广东药科大学附属第一医院伦理委员会的审批（2019KS051）。二、方法1. 研究设计：单臂、开放标签、单中心、前瞻性研究。患者明确哮喘诊断后行胸部高分辨率CT检查、气管镜检查、哮喘控制问卷（asthma control questionnaire，ACQ）评分，进入筛选期。筛选期给予丙酸氟替卡松吸入气雾剂吸入125 μg/次、2次/d治疗，持续3个月，症状控制良好者入组并维持治疗，其余患者剔除。所有入组的患者随访12个月，基线和第12个月时行胸部高分辨率CT、肺功能检查、气管镜检查采集支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）和气道黏膜组织样本，并收集哮喘控制测试（asthma control test，ACT）问卷。2. 胸部高分辨率CT扫描和气道形态测量：扫描时，受检者于最大深吸气末（肺总量位TLC）屏气从肺尖向肺底方向行全肺扫描。气道形态分析使用自动分析软件（SYNAPSE V4.3A，富士，日本）分析双肺下叶RB7、RB8、RB9、RB10、LB7、LB8、LB9和LB10。以段支气管开口作为第3级支气管，随后以气道分叉作为支气管分级的解剖标志。测量后得到气道管腔面积（inner airway area，Ai）和气道管壁厚度百分比（airway wall area%，Aw%）。其中Aw%通过［（气道总面积-气道管腔面积）/气道总面积］计算得出［11］。3. BALF、组织样本获取和处理：受试者在清醒镇静（咪达唑仑+舒芬太尼）结合局部麻醉（2%利多卡因局部喷洒）条件下完成气管镜检查。于右肺中叶行支气管肺泡灌洗术留取灌洗液进行细胞学分类计数检测，分析BALF嗜酸性粒细胞百分比。并于右下叶段支气管开口行黏膜活检，每次活检3块组织样本。活检支气管黏膜组织的样本浸泡于4%甲醛溶液固定，石蜡包埋连续切片后进行组织学染色行HE染色，在显微镜100倍镜下观察并采集图像。使用ImageJ软件评价平滑肌含量、基底膜和上皮厚度。平滑肌含量定义为平滑肌表达阳性区域面积占取材标本总面积的百分比。上皮和基底厚度定义为上皮/基底膜总面积除以上皮/基底膜长度［12］。4. 肺功能检查：肺功能检查根据国际指南标准实施［13］。分别在检查前8和24 h停用短效和长效支气管舒张剂。三、统计学分析

采用SPSS 20.0 软件行统计学分析。人口学信息、CT测量的Ai、Aw%数值、肺功能、哮喘控制评分等指标，符合正态分布的数据以x¯±s表示，偏态分布的数据以M（QR）表示。CT测量气道形态、病理测量气道结构参数的基线和随访12个月比较使用两独立样本t检验。肺功能和哮喘控制评分的基线和随访12个月比较使用配对样本t检验或非参数检验。CT测量的气道重塑改善情况与病理切片改善的关系，正态分布资料使用Pearson相关分析，偏态资料使用Spearman相关分析。双侧P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

一、患者基本资料

本研究共15例轻度哮喘患者完成12个月随访，患者基线资料见表1。

二、患者吸入ICS 12个月后气道形态变化

初诊轻度哮喘患者规律吸入ICS 12个月后气道重塑显著改善。图1为1例34岁男性患者ICS治疗前CT检测右下叶RB10支气管的形态，图2为其ICS治疗后气道重塑改善情况，可见治疗后气道显著扩张，气道管壁厚度显著减小。统计分析15例患者共120个段支气管气道形态数据，发现双下肺基底段第3~6级支气管在12个月时气道管腔面积显著均大于基线水平（均P<0.05），第3、4、5、6级支气管分别增加了7.5%、14.4%、4.1%、22.8%。气道管壁厚度在12个月时显著小于基线水平（均P<0.05），第3、4、5、6级支气管Aw%分别减少了6.1%、6.7%、6.5%、7.0%（表2）。

图1 1例34岁男性轻度哮喘患者，基线时右肺下叶RB10支气管CT扫描的气道形态 1A：RB10纵切面图像；1B、1C、1D分别为第3、4、5级支气管横断面图像

图2 图1所示患者以吸入性糖皮质激素治疗12个月后，右肺下叶RB10支气管CT扫描的气道形态，可见气道壁厚度显著减小，气道管腔扩张 2A：RB10纵切面图像；2B、2C、2D分别为第3、4、5级支气管横断面图像

三、患者基线和吸入ICS 12个月后支气管黏膜组织结构、炎症评分和BALF嗜酸性粒细胞比例对比

基线时，15例患者气道上皮、基底膜和平滑肌均有不同程度的增厚。气道黏膜组织平滑肌面积占比为13.3%±8.7%，治疗12个月后面积占比为11.7%（6.0%，15.0%），未发生显著改变（Z=-0.63，P=0.539）；基底膜厚度基线时为（5.19±1.75）μm，治疗12个月后厚度显著降低至（3.83±1.15）μm（Z=-2.38，P=0.019）。基线时上皮厚度为（78.60±13.12）μm，治疗12个月后上皮厚度显著降低至（59.32±11.97）μm（t=4.20，P<0.001）。图3显示1例34岁男性患者ICS治疗前后支气管黏膜组织HE染色图像对比，可见治疗前气道上皮和基底膜显著增厚，治疗12个月后气道上皮和基底膜变薄。记录支气管黏膜组织病理切片高倍镜下每视野出现的炎症细胞计数作为支气管黏膜炎症评分，治疗前黏膜炎症细胞数为每视野（36.2±19.2）个，治疗12个月后下降至每视野（18.8±9.1）个（t=3.17，P=0.004）。BALF嗜酸性粒细胞计数治疗前为11.3%±3.3%，治疗后显著下降至2.9%±2.7%（t=3.86，P=0.001）。

图3 1例34岁男性患者吸入性糖皮质激素治疗前后支气管黏膜组织低倍镜视野HE染色图像对比 红色箭头：上皮，黄色箭头：基底膜，绿色箭头：平滑肌 3A：治疗前；3B：治疗12个月后，可见上皮和基底膜厚度显著降低

四、患者基线和吸入ICS 12个月后肺功能、哮喘控制评分比较

15例患者吸入ICS 12个月后，ACT评分从基线时的（11.9±3.8）分增加至（21.6±1.5）分（t=-10.34，P<0.001）。FEV1从基线时的（1.93±0.48）L增加至（2.06±0.43）L（t=-3.42，P=0.004）。FVC从基线时的2.77（0.95）L增加至2.97（0.91）L（t=-5.19，P<0.001）。最大呼气中段流量（MMEF）%从基线时的85.8%±8.6% 增加至89.9%±9.1%（t=-3.06，P=0.008），MEF25%从基线时的72.5%±17.1%增加至75.4%±19.6%（t=-4.13，P=0.001），MEF50%基线时为83.6%±10.9%，用药后为85.4%±11.4%，但差异无统计学意义（t=-0.62，P=0.548）。

五、患者气道重塑的改善与肺功能和ACT评分改善相关性分析

进一步分析用药12个月上皮和基底膜厚度变化值、气道形态变化值、肺功能和ACT评分改善的关系发现：CT测量的气道壁厚度变化值（ΔAw%）与病理测量的上皮、基底膜厚度变化值显著相关（均P<0.05）；ΔAw%、上皮和基底膜厚度变化值均与ACT评分改善显著相关；气道管腔面积的变化值（ΔAi）与上皮、基底膜厚度、肺功能和ACT评分的变化均无显著相关性（均P>0.05）（表3）。

讨论

气道重塑是哮喘关键的病理生理学改变，引起气流受限和肺功能持续下降。本研究结合胸部高分辨率CT和气道黏膜组织样本病理学检查，发现初诊轻度哮喘病例规律吸入ICS 12个月后，气道重塑显著改善，表现为CT测量的气道壁厚度显著降低，气道黏膜上皮和基底膜变薄，且与哮喘控制评分的改善显著相关，阐述了ICS对轻度哮喘气道重塑的作用。气道重塑哮喘气道重塑是指疾病过程中出现的气道结构、形态的改变，主要表现为上皮损伤、纤毛功能不全，杯状细胞增生基底膜增厚、平滑肌增生、毛细血管增殖等［14］。ICS治疗是否能缓解气道重塑或改变气道重塑进程目前仍存在争议。有研究表明ICS治疗仅能改善症状和气道反应性但无法改变哮喘疾病进程和长期肺功能水平［15］。Bai等［16］研究表明哮喘急性加重期应用糖皮质激素会影响哮喘气道重塑的进程。动物模型研究发现，过敏原致敏的马哮喘模型去除过敏原并给予糖皮质激素治疗后，气道重塑改善至造模前水平［17］。而在人体内ICS是否能直接改善气道重塑少见研究报道。本研究使用高分辨测量轻度哮喘气道，基线时3~6级支气管气道壁厚度（Aw%）在48%~70%，与既往高分辨率CT测量结果和气道内光学相干断层扫描技术对轻度哮喘气道测量的结果接近［18］。本研究入组的病例基线ACT评分较低，胸部CT已经发现该部分病例存在气道壁增厚，提示这部分轻度哮喘患者症状负担较重，且已存在明显气道炎症和气道形态改变，与既往气道光学相干断层扫描对哮喘气道形态研究的结果相符［19］。规律吸入ICS 12个月后，患者ACT评分改善，双下肺Aw%显著减小，提示对ICS反应较好。进一步测量气道黏膜组织样本结构数据发现轻度哮喘气道上皮和基底膜即出现增厚，规律治疗12个月后气道上皮和基底膜厚度显著降低，规律ICS治疗可缓解轻度哮喘气道重塑。从病理学角度，哮喘气道重塑被认为是长期、持续的气道炎症引起气道反复损伤和修复导致的，气道慢性炎症是以上作用的驱动因素［6］。所以尽早启动足够剂量和疗程的抗炎治疗可能可以改变哮喘气道重塑的进程并改善肺功能［20］。大样本双盲随机对照研究表明，对于轻度哮喘，规律吸入ICS有助于降低急性加重频率，改善哮喘症状控制，效果优于间歇使用ICS或支气管舒张剂［3, 4, 5］。且本研究纳入的病例吸入ICS 12个月后，BALF嗜酸性粒细胞计数显著下降，气道黏膜病理炎症评分降低。提示轻度哮喘吸入ICS可能通过缓解气道炎症改善和延缓气道重塑。本研究从气道形态（CT）和气道结构（病理）层面，进一步阐述了ICS对轻度哮喘气道重塑的作用。气道上皮细胞作为气道与环境接触的第一道屏障，其功能异常是哮喘发生气道重塑的重要环节［21］。长期炎症刺激引起上皮反复脱落、修复并导致上皮层增厚。体内研究报道了哮喘气道上皮增厚，基底膜固生蛋白表达增多，激素治疗后固生蛋白减少，基底膜厚度降低［22］。另一项小样本队列研究发现，经过长期ICS治疗后，气道上皮损伤得到修复［23］。Ward等［24］开展随机对照试验，通过ICS治疗轻中度哮喘，发现吸入ICS 12个月后，哮喘患者气道黏膜基底膜厚度变薄。本研究纳入初诊的轻度哮喘病例，治疗前支气管黏膜组织病理HE染色发现气道基底膜显著增厚，气道上皮显著增生，治疗后气道上皮和基底膜厚度显著变薄。本研究数据结合既往研究证据提示对于轻度哮喘，规律吸入ICS治疗可能有助于气道上皮和基底膜修复，从而缓解气道重塑。但其可能的作用机制仍需开展基础试验进一步探究。吸烟是影响气道重塑最常见的原因，针对哮喘群体CT气道成像的研究发现，累计吸烟超过20包年哮喘或哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠患者的气道壁厚度显著大于吸烟小于5包年的患者［25］。戒烟后哮喘患者的气道上皮性状能够得到一定改善［26］，提示吸烟可能促进哮喘气道重塑，而早期戒烟可能一定程度上改善气道上皮损伤。本研究共入组本研究纳入的病例4例患者有吸烟史，入组时仍有吸烟，但入组并未要求患者戒烟，仅给予规律吸入ICS的干预及观察，观察到吸入ICS后气道炎症和重塑改善，排除了戒烟可能改善气道重塑的因素。气道平滑肌增生是哮喘气道重塑和气道高反应性的关键因素，也是区分重症哮喘和轻度哮喘的标志［27］。糖皮质激素被认为可通过直接作用于平滑肌细胞或间接作用于相关细胞因子或调节通路而减少哮喘平滑肌增生［28］。一项随机对照研究对14例致敏后的哮喘患者给予ICS治疗，发现接受治疗的病例气道平滑肌面积显著缩小［29］。本研究气道平滑肌面积在治疗前后未发生明显改变，一方面可能由于本研究纳入的轻度哮喘病例，尚未出现显著的平滑肌增殖；另一方面，由于平滑肌分布于黏膜下层较深的位置，经气管镜小标本取材难以准确充分评价平滑肌面积。相关性分析发现本组病例CT测量的Aw%的变化值与病理测量的上皮和基底膜厚度的变化值显著相关。Kasahara等［30］通过对比分析哮喘病例和健康人气道黏膜组织样本HE染色和高分辨CT测量的气道结构，发现上皮和基底膜增厚与CT测量的Aw%增厚显著相关。提示轻度哮喘出现气道壁增厚和气道重塑可能主要由气道上皮和基底膜增厚所致。既往研究使用胸部高分辨CT评价哮喘气道形态与临床指标的关系，发现气道壁厚度与气道炎症指标如BALF嗜酸粒细胞数和金属蛋白酶-9表达显著相关，且与哮喘ACT评分显著相关［31］。本组病例中分析哮喘ACT评分的改善与气道重塑改善的关系发现CT测量的Aw%减少和病理测量的上皮、基底膜厚度减少与ACT评分的改善显著相关。结合既往研究结论和本研究结果，提示哮喘气道壁厚度可反应哮喘气道炎症水平，而影响哮喘整体症状控制水平。ICS治疗后哮喘气道壁厚度显著降低，气道炎症和哮喘症状得以控制。本研究存在一定不足，首先，本研究为单臂研究，仅观察轻度哮喘ICS治疗疗效，未设置对照组。最新的国内外指南和专家共识均建议轻度哮喘开始规律使用吸入糖皮质为基础的控制治疗，故出于伦理考虑，未设置空白对照或按需使用快速支气管舒张剂的对照组。此外，本研究评价气道重塑病理改变使用支气管黏膜活检，无法完整评价气道平滑肌重塑情况。但根据既往研究结果，轻度哮喘少有平滑肌增厚、增生，故小样本黏膜活检仍可通过评价气道上皮和基底膜增厚情况评价哮喘气道重塑情况。

综上所述，轻度哮喘患者规律吸入ICS 12个月后气道重塑程度减轻，表现为气道管壁厚度变薄，气道黏膜上皮和基底膜变薄。气道厚度的变化与气道上皮和基底膜的变化显著相关，同时与哮喘ACT评分的改善显著相关。在气道形态和结构层面为轻度哮喘即启动ICS为基础的控制治疗提供了理论依据。