康熙帝执政后，大力整顿朝政，奖励生产，惩办贪污，使新建立的清王朝渐渐强盛起来。当时，南明政权虽然已经灭亡。但是南方有三个藩王却叫康熙帝十分担心。

“三藩”原为清初所封的三个汉族藩王，都在清初的统一战争中立有较大的功勋。除了镇守云南的平西王吴三桂外，其他两个均已由其子孙袭爵，他们分别是镇守福建的靖南王耿精忠，镇守广东的平南王尚之信（尚可喜之子）。

吴三桂在云南昆明杀掉南明永历帝后，就被清廷晋封为亲王，坐镇云贵一带。而耿仲明、尚可喜则率军帮助清军迅速荡平了广东以后，分别坐镇福建与广东。吴三桂在当时降将中的威望远远高于孔有德、耿仲明、尚可喜等人。

耿仲明父子相继病死后，由其孙耿精忠袭爵。到顺治末年，南方事实上已是“三藩”的天下，并构成了三方鼎足之势，与地方割据没什么两样。当然，其中实力最强的，就是吴三桂。

当时，吴三桂拥有旗兵五十三佐领，绿营兵六七千。他原来的部将又分别担任陕西、贵州提督与四川总兵，所谓“四方精兵猛将，多归其部下”。他自己在云贵一带圈占民田，广征关市，开矿铸钱，经济与军事力量同样雄厚。清政府的法令约束，在吴三桂这边根本不起作用。

康熙帝知道要统一政令，三藩是很大的障碍，一定得找机会削弱他们的势力。正好尚可喜年老，想回辽东老家，上了一道奏章，要求让他儿子尚之信继承王位，留在广东。康熙帝批准尚可喜告老，但是不让他儿子接替平南王爵位。这一来，触动了吴三桂、耿精忠（耿仲明的孙子），他们想试探一下康熙帝的态度，假惺惺地主动提出撤除藩王爵位、回到北方的请求。　　这些奏章送到朝廷，康熙帝召集朝巨商议。许多大巨认为吴三桂他们要求撤藩是假的，如果批准他们的请求，吴三桂一定会造反。　　康熙帝果断地说：“吴三桂早有野心。撤藩，他要反；不撤，他迟早也要反。不如来个先发制人。”接着，就下诏答复吴三桂，同意他撤藩。诏令一下，吴三桂果然暴跳如雷。他自以为是清朝开国老臣，现在年纪轻轻的皇帝居然撤他的权，就非反不可了。于同年十一月，吴三桂在云南起兵。为掩盖其私心，盗用“复明”名义，在永历帝的墓前假惺惺地痛哭一番，说是要替明王朝报仇雪恨，伪称拥立前明“三太子”，自任“兴明讨虏大将军”、“总统天下水陆大元帅”， 他又派人跟广东的尚之信和福建的耿精忠联系，约他们一起叛变。这两个藩王有吴三桂撑腰，也反了。历史上把这件事称做“三藩之乱”。与此同时，吴三桂还邀约台湾郑经共同讨清。

反清檄文中提到了“朱三太子”，说是“刺股为记，寄命托孤”。在北京，果真有个人叫杨起隆，以“朱三太子”为号召而起义了。当时谣言四起，人心惶惶。有意思的是，天地会后来也拥戴朱三太子，对吴三桂寄予了很高的期望。康熙四十五年左右，天地会首领、浙江大岚山的一念和尚（俗名张念一），也奉“朱三太子”为名起义，结果一样失败了。“朱三太子”在山东蓬莱县李家，是已年老的教书先生，康熙四十七年被拿获。

“朱三太子”朱慈焕在明末尚是一个小孩，后来当了和尚，在浙江又还了俗，娶了妻。到他被捕时，已是一个垂垂老者，哪里还有什么精力去搞谋反活动。所以他被押到杭州后，在审讯中这样辩解说：“七十年来，改易姓名，冀以避祸，今年七十五岁，血气已衰，鬓发皆白，尚敢有谋反之事乎？”那个一念和尚也坦白说：“原是假他名色，以鼓动人，委实不认识他。”看来，这个老头实在是无辜被连累了。但朝廷却以其“虽无谋反之事，未尝无谋反之心”的理由，将朱慈焕及其子嗣全部杀害。后来，雍正在《大义觉迷录》中也说：“从前康熙年间，各处奸徒窃发，动辄以‘朱三太子’为名，如一念和尚、朱一贵者，指不胜屈。”

康熙十三至十五年，吴三桂进兵湖南，耿精忠、尚之信在福建、广东举兵，台湾的郑经渡海进兵泉、漳、潮，广西、四川、陕西也纷纷叛清，一时声势浩大，震惊朝廷，大学士索额图提出杀掉主张撤藩者的头，取消撤藩令。

年轻的康熙果断地决定，先派兵集中打击势力最大的吴三桂，然后再慢慢对付耿、尚。康熙下令剥夺吴三桂“平西王”的爵位，杀其子吴梦熊于北京。军事上迅速制定了一套作战计划，讨伐吴三桂。任命顺承郡王勒尔锦为宁南靖寇大将军，统率八旗劲旅前往荆州，与吴军隔江对峙。又命安西将军瓦尔喀率骑兵赴蜀，大学士莫洛经略陕西；命康王杰书等率师讨伐耿精忠。又命副都统马哈达领兵驻兖州、扩尔坤领兵驻太原，以备调遣。

康熙玄烨依据时局，运筹帷幄，以湖南为主战场，坚决打击湖南的叛军。辅以陕、甘、川线和江西、浙东东线，三个战场相互配合，把叛军分割开，同时对西北则采取稳定策略。陕西提督王辅臣，态度暧昧，叛而附，附而又叛，甚至杀害了陕西经略莫洛。康熙以极大的耐心争取他，表示“往事一概不究”，极力安抚，终于在康熙十五年（1676年）把王辅臣争取过来，保住了陕西，使吴三桂打通西北的阴谋未能得逞，清军得以腾出兵力增援南方。清廷又利用耿精忠同郑经的矛盾，多方招抚耿精忠，不久耿归附清廷，清收复福建。尚之信也于康熙十六年五月降服，稳住了广东。

康熙十七年三月，战争已持续了六年，局势日蹙。六十七岁的吴三桂为了稳定日益低落的军心，在衡州称帝，改国号为“周”。吴三桂采取了一系列开国的措施，大封将相功臣，制定新的历法，在云、贵、川、湖地区举行乡试；在衡州建造宫殿，并于衡山设坛，准备举行郊天大礼，接受部下的朝贺，不料适逢大风雨，典礼就草草结束了。这一招并未起什么作用，他坐困衡州，一筹莫展，八月病死，部将迎其孙即帝位，改元洪化，退居贵阳。

康熙十八年清廷先后平定湖南、江西、陕西、四川、广西，大军进取云贵。康熙二十年，清廷三路大军会师，围攻昆明，十月城破，吴三桂的孙子吴世璠势穷自杀。三藩之乱终告平定。