学会与颠覆者共存是ADC药企的一堂必修课。

1.事件回顾

2.如何理解荣昌生物与Seagen针对RC48的交易

3.结语

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事件回顾

首先我们回顾一下整个事件：2021年8月9日，荣昌生物（09995.HK）发布公告：与Seagen就开发和商业化其HER2-ADC新药RC48（维迪西妥单抗）达成一项全球独家许可协议，荣昌生物将保留RC48在亚洲（除日本、新加坡外）进行临床开发和商业化的权利，Seagen则获得RC48全球其他地区开发和商业化权益。根据协议：荣昌生物将收取2亿美元首付款和最多24亿美元的里程碑付款以及Seagen所负责地区RC48高个位数到百分之十几比例的销售提成。RC-48是首个License out的国产ADC新药，此次交易创下了中国创新药单药出海交易金额的新纪录，是本土创新药药企研发实力增强的重要标志。

图1 RC48分子结构（荣昌生物招股说明书，丰硕创投整理）

RC48是一款靶向HER2的新型ADC新药，其技术本质与Seagen的ADC药物类似，因而与其说Seagen引进的是一款ADC不如说其引进的是一款新型人源化抗体。

图2 RC48、Padcev、Adcetris技术比较（公开资料，丰硕创投整理）

RC48高HER2亲和力的抗体（disitamab），使得RC48相比于传统HER2靶向疗法覆盖的癌种更加广泛。目前国内申报ADC临床的药物有近40项，其中针对HER2靶点的最多，达到13项。RC48是国内第一款上市的国产ADC药物，而且获得了NMPA和FDA授予的治疗尿路上皮癌的突破性疗法认证。

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如何理解荣昌生物与Seagen针对RC48的交易

对于荣昌生物来讲我们很好理解：以其目前的资源配置和商业执行能力无法将RC48实现全球商业化，而Seagen作为一家全球领先的ADC药企已经有三款成熟推向全球市场的产品，与其合作对于荣昌来说可以实现RC48的商业利益最大化，而且荣昌目前一直处于亏损状态（2020年净利润进一步扩大至-6.98亿元），license-out的资金可以支撑其进一步的研发。

我们不禁好奇Seagen作为一家全球领先的ADC药物开发企业为何要引进RC48？首先，我们来认识下Seagen这家公司。Seagen的研发管线庞大，包括2款已经商业化的ADC药物Adcetris和Padcev，1款已经商业化的靶向HER2的TKI药物Tukysa，处于临床后期的2款ADC药物Tisotumab Vedotin和Ladiratuzumab Vedotin，3款处于临床早期的ADC药物SGN-STNV、SGN-B6A以及SGN-CD228A，另外4款是处于临床早期的单抗SEA-TGT、SEA-CD40、SEA-BCMA以及SEA-CD70。

图3 Seagen在研管线（Seagen官网，丰硕创投整理）

Seagen的ADC药物作用的靶点分别是CD30、Nectin-4、组织因子（TF）、LIV-1、Sialyl Thomsen-nouveau（STn）、整合素β以及CD228。这些差异化的靶点布局帮助Seagen取得了不俗的成绩，其2011年获批上市的第一款ADC药物Adcetris 2019年销售额已突破10亿美元大关。可以说Seagen在ADC领域有声势、有名望，但总感觉像没有乔峰当帮主的丐帮一样，差点意思。主要原因在于以他本身在ADC领域耕耘的时间以及技术实力，却没有布局像HER2这种针对多种癌种而且是大癌种的靶点，相比于目前如日中天的第一三共还是逊色一些。

HER2靶点为什么这么重要，全球针对该靶点研发的ADC药物为什么远超其他靶点？原因就是因为它足够经典、对它的科学认识深刻加之其表达的广泛性，一旦在某一癌种中取得成功，大概率在其他癌种中也会取得成功，这就是为什么DS-8201不仅在胃癌、乳腺癌中取得成功后，在结直肠癌、NSCLC、TNBC等癌种中依然具有疗效，加上临床数据惊人，到2026年其一个药就可占据整个ADC市场近4成的份额。

接下来我们从RC48所针对的适应症角度来分析。

根据弗若斯特沙利文报告，从2016年到2020年，全球新确诊乳腺癌病例由 200.20万例增加至226.14万例（包括美国的约27.53万例及中国的约33.16万例），预计到2025年将达到246.72万例（包括美国的约29.35万例及中国的约 35.56万例），2030年将达到266.64万例（包括美国的约30.93万例及中国约 37.24万例）。

图4 全球乳腺癌新发病例（荣昌生物招股说明书，丰硕创投整理）

而在这其中HER2低表达的患者约占乳腺癌患者总人数的45%-55%（即2020年全球新增HER2低表达乳腺癌患者约113万例左右，这个数字相当可观），并且该适应症预后较差。

图5 HER2乳腺癌占比（J Clin Oncol，丰硕创投整理）

目前已上市的靶向HER2的乳腺癌治疗药物基本针对的都是HER2阳性的乳腺癌，它们对HER2低表达的初步尝试均以失败告终。作为乳腺癌治疗领域里程碑式的药物-曲妥珠单抗联合化疗针对HER2阴性乳腺癌患者的探索结果发现：中位随访46个月时，化疗联合曲妥珠单抗相比单用化疗并没有改善IDFS(5年IDFS率: 89.8% vs 89.2%，HR=0.98，95% CI，0.76-1.25，P=0.85)，该结果不受HER2的IHC表达水平、淋巴结累及或HR状态影响，且无远处复发间隔（DRFi）、总生存期（OS）也没有显著获益，提示曲妥珠单抗并不能改善HER2低表达患者的预后。

帕妥珠单抗对HER2阴性（FISH-或IHC 0,1,2+）转移性乳腺癌（MBC）患者的抗肿瘤活性和安全性的II期临床试验的探索结果显示：低剂量组420 mg（n=41），仅2例（4.9%）患者PR，18例（44%）患者为SD。高剂量组1050 mg（n=37），14例（38%）患者出现SD，两组的中位疾病进展时间（TTP）仅6.1周。总体而言，不管是HER2低表达还是真正意义上的HER2阴性患者，帕妥珠单抗治疗的获益数据并不理想。

同样的首个应用于乳腺癌的ADC药物T-DM1近十年来一直是全球HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗的标准方案，但是针对HER2低表达乳腺癌患者的抗HER2治疗折戟沉沙表现也不如人意。

针对HER2 低表达乳腺癌的治疗需求尚未被满足，该领域存在巨大的临床价值与市场潜力。

2021年ASCO会议上荣昌生物公布了RC48针对HER2阴性乳腺癌的相关数据，C003 CANCER（NCT03052634 1b/2期）中共48例（其中80.4%曾接受过内分泌治疗）患者入组接受RC48治疗，HER2低表达患者（2.0mg/kg）组的总ORR和mPFS分别为39.6%和5.7个月，其中35名IHC 2+/FISH-患者的ORR和mPFS分别为42.9%和6.6个月，13名IHC 1+患者的ORR和mPFS分别为30.8%和5.5个月。RC48表现出了对HER2阴性乳腺癌的良好的治疗潜力，有望填补该巨大的治疗市场的空白。

接下来我们看一下尿路上皮癌。尿路上皮癌是最常见的膀胱癌种类，占膀胱癌患者总数的90%。2018年全球约有55万人确诊患有膀胱癌，死亡人数约20万；中国新发病例数8.2万例，死亡3.8万例。根据弗若斯特沙利文报告，全球尿路上皮癌治疗药物的市场预计将由 2020年的27亿美元增至2025年的69亿美元，2020年至2025年复合年增长率为21.2%，并于2030年增长至107亿美元。

图6 全球尿路上皮癌市场规模（荣昌生物招股说明书，丰硕创投整理）

对于不能手术的转移性尿路上皮癌患（UC）者，含铂药物化疗的一线治疗在早期还是比较有效的，但出现耐药情况后导致肿瘤复发和疾病进展时，其二线治疗的选择却极为有限。目前已经获批的几个用于尿路上皮癌的二线治疗的抗PD-1/PD-L1抗体药物，整体ORR仅20%左右，mPFS约2-3 个月，疗效并不显著。杨森的Balversa（erdafitinib）针对的是占20%患者群体的含铂疗法化疗后疾病进展的FGFR3或FGFR2突变的局部晚期或转移性膀胱癌。在尿路上皮癌方面Seagen本身的产品Pacdev表现可圈可点，已获批既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂以及含铂化疗的局部晚期或转移性UC成人患者以及不适合顺铂化疗且既往接受过一线或多线治疗的局部晚期或转移性UC成人患者，在与Keytruda一线联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的Ia试验中45例患者ORR达到了73.3%，CR为15.6%。

图7 美国及中国已上市尿路上皮癌创新生物药疗法（荣昌生物招股说明书，丰硕创投整理）

但是，约48%的尿路上皮癌患者有一定水平的HER2表达，而其中约20%尿路上皮癌患者为HER2低表达，对于这一群体尚无有效治疗方案。

图8 美国及中国主要治疗尿路上皮癌的在研靶向 HER2 的创新生物药（荣昌生物招股说明书，丰硕创投整理）

根据荣昌生物招股说明书披露的数据：

（I） RC48对全部接受过全身化疗（包括铂类、吉西他滨、紫杉类），85.9%曾接受过至少两种化疗，HER2过表达（IHC 2+或IHC 3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌的临床数据显示整体的ORR为50%，DCR为76.6%，mOS为14.2月，mPFS为5.1个月。

（II） RC48联合特瑞普利单抗联合治疗不限HER2状态，未接受或不适合一线含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的 Ib/II 期临床研究中，整体的ORR达94.1% （16/17例，其中3例获得完全缓解），既往未接受过化疗的一线治疗患者ORR为100%（10/10），HER2表达患者的ORR为100%（15/15）。

这些结果表明RC48不仅对HER2阳性的乳腺癌表现出治疗效果，对HER阴性的乳腺癌同样表现出治疗潜力。

针对目前已公开的临床数据我们可以看到RC48对HER2阴性的乳腺癌和尿路上皮癌均表现出了良好的治疗潜力，我们当然可以推测RC48对HER低表达的其他癌种也有治疗潜力。其次，还有一点就是针对PD-1药品对UC治疗效果20%左右的ORR，RC48与特瑞普利单抗联用的初步临床数据则十分漂亮，证明了RC48与PD-1联用的潜力，为后续扩大适应症，最大化RC48的临床价值奠定了基础。而这一策略无论是在Seagen自身的产品Acdetris还是Padcev亦或是强如第一三共的DS-8201都得到了广泛使用。

现在摆在全球ADC药企面前一个不得不思考的问题就是面对第一三共的压力如何拓展自己的生存空间？即使对于Seagen这样已经参与了3款上市的ADC药物的公司来说也是如此。

最新的报道我们看到DS-8201与T-DM1的头对头二线治疗HER2阳性乳腺癌III期临床试验（DESTINY-Breast03）顶线结果，在计划的中期分析中，独立数据监测委员会（IDMC）得出结论：DS-8201达到主要终点，无进展生存期显著改善，关键次要终点总生存期（OS）同样有改善趋势；安全性与先前一致。这表明DS-8201即将终结扮演了HER2阳性乳腺癌二线标准疗法近10年的T-DM1的角色。

我们可以看到针对HER2低表达癌种，第一三共目前仅在乳腺癌开展了临床试验，已经进行到1期，其他癌种并未布局。而RC48是为数不多已经证明自己有HER2低表达癌种治疗潜力的药物，而这个市场也足够大。因而正如Seagen的CEO所说：RC48作为单药治疗或联合PD-1抑制剂治疗，它在不同HER2表达水平的多种实体瘤中均充分显示出了差异化ADC的潜力，引进RC48可以进一步延展和丰富Seagen的产品管线的深度和多样性，在战略上有利于我们继续拓展全球空间，向各地患者提供有意义的治疗。他说的是真心话！

— 结语 —

ADC作为一种平台型产品，技术壁垒高，发展潜力大，作为现在创新药领域最火热的分支之一，各大药企纷纷进场。但无论是新生代的biotech还是有已经一些基础的biopharma都需要思考自己在该赛道的位置，或奋起直追或居安思危，颠覆者会随时取代你的位置。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

丰硕创投

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