直至2000年，肺癌都还是一种高度致命的疾病。当时治疗的选择非常有限，只有铂类化疗药物可用，所以当时癌症晚期患者的1年生存率仅有33%[1]。随着2003年第一个突破性的EGFR靶向治疗被批准使用，以及2004年EGFR基因上特定体细胞驱动突变的发现，患者的选择得以扩大，生存率得以提升。这一成果激发了研究人员对肺癌其他驱动突变的研究，在随后的二十年中，肺癌治疗取得了令人难以置信的进步。例如，在美国[2]，晚期非小细胞癌患者总生存期的中位数从靶向治疗前的8-10个月增加到了一些病例中的50个月以上。目前，肺癌患者的生物标志物检测已成为常规肿瘤管理中普遍组成部分（到目前为止，针对9种癌症改变的疗法已获得美国FDA批准）。直到今天，肺癌治疗仍在持续进步，在2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会上发表的CROWN和LAURA这两项基准研究，有望为难以治疗的转移性癌症患者带来重大突破。依托于CROWN试验[3]的中期分析，lorlatinib（第三代ALK）被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。ASCO给出的数据是前所未有的：在平均随访60.2个月后仍未达到中位无进展生存期，并且60%的患者都仍然存活。与此同时，颅内疗效也非常显著，71%的患者颅内完全缓解。LAURA[4]是第一个评估靶向药物治疗III期非小细胞肺癌患者疗效的3期研究，这些患者的肿瘤已无法通过手术切除。在这项研究中，靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂osimertinib的无进展生存期明显优于安慰剂（39.1个月 vs 5.6个月），并且展现出对于中枢神经系统的保护作用。试验中可能会有一些原因使结果产生偏差，比如说这项研究采用的替代终点的有效性不高（无进展生存期的改善并不总是等同于总生存期的改善），还比如安慰剂的使用往往会使病情偏向好转。尽管如此，这些数据结果仍然令人惊喜，这两项试验都提高了靶向治疗可能达到的效果，给人们带来了新的希望。与此同时，我们还需要了解这些新的治疗策略将如何影响生活质量、总体生存和后续治疗。具有颅内活性的药物通常具有新的毒性特征，比如说在CROWN试验中出现的体重增加、周围神经病变和认知受损。这要求我们不仅要熟悉药物的副作用，还要熟悉控制这些副作用的最佳方法。各种治疗方法累积毒性的不确定性和数年连续给药的不确定性使我们难以衡量人体的耐受性。与此同时，耐药性的发展也一直是患者关注的问题，我们需要依靠生物标志物来辅助患者选择，以判断谁有可能有耐药反应。目前靶向治疗方法的种类繁多，这让我们更难抉择哪一种才是最有效的治疗方法。共同决策比以往任何时候都更加重要，我们需要进一步研究这类问题，争取为病人和他们的家庭选择最好的治疗方法。对于全球许多患者来说，这些进展实际上对他们的预后没有影响。这些新药大多都非常昂贵，许多病人都无法承担，而且人们获得诊断和肿瘤基因测序的途径也很有限。目前我们仍然应该坚持对肺癌采取更有效的公共卫生措施，比如控烟。吸烟是肺癌的重要危险因素，但是在中国[5]等国家，年轻人的吸烟率仍然在持续上升。初级预防，尤其是强有力的烟草控制至关重要。同时，肺癌往往是在晚期才被诊断出来，所以我们需要有效的早期检测手段。但是目前关于肺癌筛查这一问题存在争议，仍需要进一步的研究[6]。对于那些能够获得最新标准照护的人来说，CROWN和LAURA试验是肺癌治疗临床领域中令人印象深刻的进展之一，这些成就的结果意味着患者的前景将比以往任何时候都更加光明。END参考资料
[1]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa011954
[2]. https://www.iaslc.org/research-education/publications-resources-guidelines/iaslc-atlas-molecular-testing-targeting
[3]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027187
[4]. For more on the LAURA trial see N Engl J Med 2024; published online June 2. https://doi.org/10.1056/nejmoa2402614
[5]. https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanpub/PIIS2468-2667(23)00242-6
[6]. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01694-4
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