急性轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者在初始事件发生后90 d内复发卒中的风险为5%~10%。指南建议，非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS≤3）或高危TIA（ABCD2≥4）患者在发病24 h内启用氯吡格雷联合阿司匹林强化抗血小板治疗，可降低卒中复发风险。

然而在实际临床，24 h的治疗时间窗和较低的NIHSS评分阈值限制了双重抗血小板治疗在缺血性卒中患者中的应用。近年来，一些亚组和Meta分析结果显示，发病时间窗至72 h或NIHSS评分4~5分的患者似乎也能从强化抗血小板治疗中获益，然而尚缺乏高级别的证据证实。此外，THALES和CHANCE研究的亚组分析提示，动脉粥样硬化病因的患者可能从强化抗血小板治疗中获益更多。

12月28日，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF=158.5）发表了首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队的INSPIRES研究（高危颅内外大动脉狭窄强化药物治疗研究）（图1）。研究结果显示，对于推测因动脉粥样硬化引起的TIA或轻型缺血性卒中的患者，在发病72 h内接受强化抗血小板治疗（氯吡格雷联合阿司匹林21 d，后续单用氯吡格雷至90 d），相比阿司匹林单药治疗，显著降低90 d卒中风险（缺血性或出血性）。

图1 INSPIRES研究发表于NEJM杂志

INSPIRES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2×2析因临床试验，在中国222家中心开展，纳入发病72 h内的轻型缺血性卒中（NIHSS≤5）或高危TIA（ABCD2≥4）患者，且影像学上需伴有责任颅内或颅外大动脉狭窄（狭窄率≥50%）或存在大动脉粥样硬化病因的急性多发梗死病灶。

共6100例患者接受随机分组——氯吡格雷-阿司匹林组（强化抗血小板治疗组）3050例，阿司匹林组（对照组）3050例。前者使用氯吡格雷联合阿司匹林治疗21 d，后续单用氯吡格雷至90 d；后者使用氯吡格雷安慰剂联合阿司匹林治疗90 d。

两组患者在基线时的特征相似（表1）。

表1 基线特征

研究的主要疗效终点为90 d内任何新发卒中（缺血性或出血性），主要安全终点为90 d内中-重度出血（GUSTO标准）。

研究结果

1. 疗效结果

氯吡格雷-阿司匹林组222例（7.3%）和阿司匹林组279例（9.2%）患者在90 d内发生了新发卒中，相比阿司匹林单药治疗，强化抗血小板治疗使90 d新发卒中风险显著降低21%（HR 0.79；95%CI 0.66~0.94；P=0.008），如图2A所示。

在次要疗效终点方面：氯吡格雷-阿司匹林组229例（7.5%）和阿司匹林组282例（9.3%）患者发生复合心血管事件（HR 0.80；95%CI 0.67~0.96）；氯吡格雷-阿司匹林组发生缺血性卒中的总体风险为6.8%，阿司匹林组为9.0%（HR 0.75；95%CI 0.63~0.90）。氯吡格雷-阿司匹林组发生TIA的风险为0.7%，阿司匹林组为1.3%（HR 0.54；95%CI 0.32~0.91）。

图2 卒中的累积发生率（主要疗效结局）和中-重度出血（主要安全结局）

2. 安全性结果

氯吡格雷-阿司匹林组27例（0.9%）和阿司匹林组13例（0.4%）患者发生中-重度出血（HR 2.08；95%CI 1.07~4.04；P=0.03），如图2B所示。

次要安全性终点（肝毒性、肌肉毒性、全因死亡）在两组的发生风险相似。

研究结论

颅内外大动脉粥样硬化病因的急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，在发病72 h内启动氯吡格雷联合阿司匹林强化抗血小板治疗，相比于阿司匹林单药治疗，显著降低90 d新发卒中风险，伴有中-重度出血风险轻度增高。

INSPIRES研究结果将有助于为发病24~72 h内的大动脉粥样硬化性轻中度缺血性卒中（NIHSS≤5）或高危TIA（ABCD2≥4）患者的强化抗板治疗提供高级别的循证医学证据，将强化抗板治疗的获益人群发病时间窗从目前指南推荐的24 h扩大到72 h、NIHSS评分由3分扩大到5分，可为基于影像指导病因/发病机制分型的缺血性卒中的临床精准化诊疗决策提供更多依据。

参考文献：

Y.Gao, W.Chen, Y.Pan, et al. Dual Antiplatelet Treatment up to 72 Hours after Ischemic Stroke. N Engl J Med 2023; 389:2413-2424.

编辑 | 董晓慧

审校 | 丁慧鑫