精准HER2变异检测助力更多泛瘤种患者从HER2靶向ADC药物治疗中获益。

近年来，以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC）迅猛发展，德曲妥珠单抗（T-DXd）等已在全球范围内斩获了多个瘤种的适应症。与此同时，如何精准检测HER2变异，从而为后续抗HER2 ADC治疗提供指导，亦成为临床关注的热点。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的两项研究，分别探索了Oncomine Dx Target（ODxT）Test（组织检测）作为伴随诊断用于识别可能从T-DXd治疗中获益的HER2激活突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，以及基于循环游离DNA（cfDNA）的血液检测方法用于指导HER2扩增实体瘤患者T-DXd治疗的准确性和可行性，有望为临床实践提供参考。

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ODxT检测指导HER2突变NSCLC患者T-DXd治疗，精准可靠

基于DESTINY-Lung（DL）-01/02研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准ODxT检测作为伴随诊断，用于识别可能从T-DXd治疗中获益的HER2激活突变NSCLC患者。在本次ASCO大会上公布的一项研究证实了ODxT检测的分析和临床准确性，支持其作为伴随诊断用于识别能够T-DXd治疗中获益的HER2激活突变NSCLC患者[1]。

研究分别收集了来自DL-01研究队列2（T-DXd 6.4 mg/kg）和DL-02研究组1（T-DXd 5.4 mg/kg）HER2激活突变NSCLC患者的91个和102个肿瘤组织样本，以及129个商业来源的样本（8例HER2突变阳性，121例HER2突变状态未知）。

1、分析准确性

研究使用DL-01研究和商业来源肿瘤样本，对比ODxT检测与TruSight Tumor170（TST170）二代测序（NGS）结果，并发现两者具有高度的一致性。ODxT检测满足分析准确性的要求（即排除未知结果后符合率≥90%）：HER2突变检测的阳性符合率（PPA）达100%，阴性符合率（NPA）达99.1%。

表1. ODxT和TST170检测结果一致性（DL-01研究和商业来源样本）

表2. ODxT和TST170检测结果的符合率（DL-01研究和商业来源样本）

2、临床准确性

研究使用DL-01/02研究和商业来源肿瘤样本，对比ODxT检测和当地实验室使用的临床试验分析方法（CTAs）结果，并发现两者具有高度的一致性。DL-01和DL-02研究中，分别只有1例和2例患者被CTAs识别为HER2突变阳性肿瘤，而ODxT检测评估为阴性。

总体而言，ODxT检测的临床准确性满足FDA的要求[即排除未知结果后NPA≥98%，PPA的95%置信区间（CI）下限≥85%]：DL-01研究中，PPA和NPA分别为98.0%（95%CI：89.6%-100%）和100.0%（95%CI：96.6%-100%）；DL-02研究中，PPA和NPA分别为96.7%（95%CI：88.7%-99.6%）和100.0%（95%CI：96.6%-100%）。

表3. ODxT和CTAs检测结果一致性（DL-01/02研究和商业来源样本）

表4. ODxT和CTAs检测结果符合率（DL-01/02研究和商业来源样本）

3、临床疗效分析

对临床疗效的分析发现，DL-01和DL-02研究中，通过中心实验室ODxT检测和当地实验室CTAs检测识别出的HER2突变NSCLC患者的经确认客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）相似。在DL-01研究中，两种方法识别出的HER2突变NSCLC患者，经确认ORR分别为58.3%和54.9%，中位DoR分别为12.0个月和9.3个月；在DL-02研究中，经确认ORR分别为53.6%和53.8%，中位DoR均未达到。

表5. ODxT检测样本的经确认ORR和DoR（DL-01/02研究）

该研究结果证实了ODxT检测作为伴随诊断，用于识别可能从T-DXd治疗中获益的HER2激活突变NSCLC患者的分析和临床有效性。这提示ODxT检测结果可用于指导后续T-DXd治疗，从而使更多HER2突变NSCLC患者从抗HER2 ADC治疗中获益。

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cfDNA检测HER2扩增实体瘤，T-DXd治疗带来深度、持久缓解

HER2扩增是多种实体瘤的潜在治疗靶点，精准检测至关重要。由于临床部分患者无法获得组织进行HER2检测，而HER2扩增可以在cfDNA中检测到，因此cfDNA检测可能是一种可行的替代方法。在本次ASCO大会上，HERALD/EPOC1806研究结果显示，通过cfDNA检测识别的HER2扩增多种实体瘤患者，T-DXd治疗可带来持久且深度的缓解[2]。

HERALD/EPOC1806是一项多中心、研究者发起的II期试验，是日本全国癌症基因组筛查计划（GOZILA研究）的一部分。研究入选GOZILA研究中通过基于cfDNA的NGS检测出的HER2扩增晚期实体瘤患者，并排除HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）的乳腺癌和胃癌患者。

图1. HERALD/EPOC1806研究设计

从2019年12月5日到2022年1月17日，GOZILA研究通过cfDNA筛选了4734例患者。在252例HER2扩增患者中，共62例患者（涵盖16种癌症类型）被纳入HERALD研究。患者中位年龄为63岁，中位既往治疗线数为3。

图2. 患者筛查及基线特征

中位随访8.9个月时，研究者评估的ORR为56.5%（95%CI：43.3%-69.0%），中位DoR为8.8个月，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月，中位总生存期（OS）为14.6个月；并且总体安全性良好，大多数不良事件为轻度至中度。

图3. 研究者评估的最佳肿瘤缓解

表6. 不同癌症类型的ORR

研究还发现，治疗第2周期第1天时，cfDNA检测中HER2扩增清除者相比未清除者的ORR更高（88.0% vs 22.7%），提示HER2扩增清除可能是ORR的早期预测因子。

图4. 血浆HER2拷贝数与肿瘤缓解之间的关系

由此可见，在组织检测不可及时，基于cfDNA的血液检测可作为替代方法用于HER2扩增检测；而且对于大多数癌症类型，在检出HER2扩增后接受T-DXd治疗可带来显著的疗效获益。

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不同瘤种HER2变异检测，国内外权威指南推荐

HER2变异主要检测方法包括IHC、FISH和NGS等，其中NGS可用于检测HER2突变和HER2扩增。诸如美国国家综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南中，已经推荐多个瘤种采用NGS进行HER2变异检测。

在最新版NCCN指南中，推荐转移性非鳞状NSCLC或NSCLC非特指型（NOS）采用NGS进行HER2突变检测，局部晚期或转移性胰腺癌进行HER2突变/HER2扩增检测，以及晚期或转移性结肠癌、不可切除或转移性胆道癌进行HER2扩增检测。

最新版CSCO指南也对HER2检测给予了相似的推荐。比如：在NSCLC指南中，不可手术III期及IV期NSCLC患者通过NGS技术进行HER2扩增/突变检测获得II级推荐；在胰腺癌指南中，HER2突变等治疗相关体细胞突变基因检测（通过NGS等）被列为II级推荐。

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专家点评：以精准检测实现精准治疗，让HER2靶向ADC药物惠及更多泛瘤种患者

近年来，HER2已成为ADC药物研发领域的明星靶点，并不断取得突破。HER2靶向ADC药物已经获得了乳腺癌、胃癌、NSCLC等多个瘤种的适应症，为HER2变异的泛瘤种患者带来了更好的抗肿瘤疗效。

随着HER2靶向ADC药物研究的深入和临床应用的推广，HER2变异精准检测的重要性愈加凸显。本次ASCO大会公布的两项研究中，分别验证了两种NGS方法，即ODxT检测（肿瘤组织）和cfDNA（血液检测）进行HER2突变/HER2扩增检测的准确性。两种方法不但可以有效识别出能够从T-DXd治疗中获益的患者，而且这些患者在治疗后能够获得深度且持久的缓解。因此，在临床实践中，临床医生应加强对HER2变异检测的重视，在组织不可及时，也可以选择血液检测，以便早期、准确地检测出HER2变异，并指导后续的ADC治疗。这将为更多的HER2变异泛瘤种患者带来新的生存机会和治疗希望。

MD&PhD, 副主任医师，硕士研究生导师

仁济医院病理科—分子病理亚专科负责人

仁济医院分子诊断中心—肿瘤NGS临床实验室负责人

复旦大学附属肿瘤医院病理科博士

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center分子病理系博士后

主持国家自然科学基金面上及上海科委项目3项

第一或通讯作者发表Clin Cancer Res、Leukemia、J Pathol等期刊论文多篇

学术兼职：中华医学会分子病理学组委员、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肿瘤分子病理学组委员、上海抗癌协会疑难肿瘤专业委员会委员、PQCC示范实验室评审专家

参考文献

[1]Bob T. Li, Adrianus De Langen, Koichi Goto, et al. Analytical and clinical validation of Oncomine Dx Target (ODxT) test and local testing for identifying patients with HER2 (ERBB2)-mutant (HER2m) non–small-cell lung cancer (NSCLC) for treatment with trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in DESTINY-Lung01/02 (DL-01/02). 2023 ASCO, Abstract #9033.

[2]Hiroya T, Masataka Y, Taroh S, et al. Tissue-agnostic efficacy of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in advanced solid tumors with HER2 amplification identified by plasma cell-free DNA (cfDNA) testing: Results from a phase 2 basket trial (HERALD/EPOC1806). 2023 ASCO, Abstract #3014.