资料来源:BioDesign Research

近年来，信使RNA (mRNA)已成为一种有前途的途径，用于准确和有效的治疗干预。与DNA药物不同，mRNA可以表达遗传信息，而不会有整合到宿主基因组中的风险。

然而，在输送效率方面的挑战刺激了先进技术的发展，如脂质和聚合物纳米颗粒，以及受病毒机制启发的仿生载体。这些创新旨在提高mRNA的稳定性，增强细胞摄取，并为更安全、更有效的治疗铺平道路。

在2024年5月7日发表在《生物设计研究》杂志上的一篇综述文章中，由中国科学院大学李峰教授和王新英教授领导的科学家团队探索了利用蛋白质纳米笼(pnc)治疗mRNA的前景。

李教授解释了他们研究背后的动机，他说:“在mRNA传递技术不断进步的背景下，pnc已经成为关键的工具。这些纳米结构为有效的药物传递提供了几个至关重要的优势。它们可定制的表面积和体积可实现特异性靶向、高载货能力和细胞的有效吸收，解决了mRNA治疗的关键挑战。”

此外，pnc保护有效载荷(它们携带的药物)免受过早降解和生物相互作用，增强了它们组织特异性递送的潜力。它们在体内(在生命系统内)是可生物降解的，使它们成为更安全的选择。

此外，pnc可以生物合成，允许mrna负载载体的流线型组装。这种多功能性使pnc处于开发先进mRNA传递系统的前沿，为治疗应用提供了新的可能性。

pnc包含了各种各样的纳米结构，用于各种生物医学应用，特别是mRNA的传递。来自天然和合成来源，它们具有独特的优势，如精确的货物封装，增强的稳定性和与生物系统的兼容性。

从噬菌体(以细菌为目标的病毒)发展而来的pnc，如MS2、Qβ和PP7，是能够有效封装和传递mRNA的天然蛋白质组装的例子。噬菌体衍生的pnc需要在mRNA上添加特定信号以进行有效包装。相比之下，植物病毒衍生的pnc(如CCMV)含有带电荷末端的蛋白质，可以吸引mRNA并有助于包装。

另一方面，由细菌酶工程或从头设计的非病毒pnc为mRNA传递提供了创新的解决方案。这些人工pnc通过定向进化策略来优化包装效率和生物相容性。尽管在体外取得了令人鼓舞的结果，但将非病毒性pnc转化为哺乳动物细胞的有效递送系统，在实现细胞内摄取和控制货物释放方面存在挑战。

使用pnc有效递送mRNA遇到了阻碍临床应用的重大障碍。其中最主要的挑战是如何实现有效的细胞内递送。pnc经常被困在核内体(参与运输的细胞器)中，阻碍mRNA释放到细胞中，限制了治疗效果。

此外，pnc可引发宿主的免疫反应，对重复给药和长期使用构成风险。维持pnc内mRNA的稳定性也具有挑战性，因为结构脆弱性可能导致酶降解，从而影响治疗效果。

为了克服这些障碍，正在采取创新战略。增强内体逃逸机制是关键策略之一。用ph敏感聚合物或带电蛋白单元进行表面修饰，目的是促进mRNA从核内体有效释放到细胞质中。

减轻免疫原性的策略包括使用生物相容性材料和在PNC表面结合自身蛋白来逃避宿主免疫识别。纳米技术的进步使mRNA在pnc内稳定，确保免受酶降解和优化货物负载以持续mRNA表达。

新兴技术和跨学科方法为推进基于pnc的mRNA载体提供了有希望的途径。人工智能(AI)加速了定制PNC结构的设计，优化了mRNA的传递，预测了它们在生物环境中的行为。

定向进化改进了PNC的特性，通过迭代优化提高了稳定性、靶向效率和降低了免疫原性。合成生物学可以精确控制PNC的装配和功能，促进与生物系统的定制交互。利用纳米医学创新进一步提高PNC在个性化医疗中的疗效。

充满希望的王教授总结道:“尽管我们面临着挑战，但新兴技术和跨学科努力的融合为基于pnc的mRNA治疗提供了变革潜力。通过克服递送障碍、降低免疫原性、稳定mRNA，并利用人工智能、定向进化、合成生物学和纳米技术的进步，研究人员可以充分释放pnc的治疗前景。”

总之，持续的合作和研究对于将这些创新转化为安全有效的治疗方法至关重要，预示着个性化医疗和改善患者预后的新时代的到来。