该剧讲述了秦王嬴政在吕不韦、李斯、王翦、蒙恬等人的辅佐下平灭六国、一统天下，建立起中国历史上第一个大一统的中央集权国家的故事。战国晚期，秦国一家独大。一代雄主秦昭襄王与继承王位的秦孝文王相继离世，秦国朝堂陡然出现嫡庶之争。大富商吕不韦阳谋篡国，扶植流亡在外的公子嬴异人上位，长公子嬴傒恨别咸阳，政乱平定。秦国征伐六国，渐有一统天下之势，惟有与宿敌赵国之间的交战，败绩频仍，且将星凋零，民苦国累，秦赵结仇愈深。王子嬴政与母亲赵姬返回秦国之后，在仲父吕不韦的训教下，母后的呵护下，显现王者之尊。为了儿子的王位，赵姬与吕不韦联手，打压以华阳夫人为首的楚国派系势力。而嬴政用王弟成蟜之血，洗清通向王位的道路。污秽内宫的嫪毐日益做大，且有篡国之念；嬴政利用吕不韦、宗室嬴傒，铁腕涤荡嫪毐之乱。动乱平息，嬴政再无情驱逐母后赵姬，贬相国吕不韦。至此，嬴政揽政于手，主国于秦。

张鲁一 饰 嬴政；嬴政，秦王，用王弟成蟜之血，洗清通向王位的道路；污秽内宫的嫪毐日益做大，且有篡国之念。嬴政利用吕不韦、宗室嬴奚，铁腕涤荡嫪毐之乱。动乱平息，嬴政再无情驱逐母后赵姬，贬相国吕不韦。至此，嬴政揽政于手，主国于秦。后统一中国。在《火线三兄弟》中，他饰演的高木在心狠手辣、奸诈狡猾的性情之外也保留一些高雅的文艺情调；而在《女人帮》中，张鲁一更把自己的文艺时尚感表现得淋漓尽致。

段奕宏 饰 吕不韦；巨贾吕不韦，阳谋篡国，扶植流亡在外的公子异上位。嬴政与母亲赵姬返秦之后，在仲父吕不韦的训教下，母后的呵护下，显王者之尊。赵姬与吕不韦联手，打压华阳夫人为首的楚系。嬴政利用吕不韦、宗室嬴奚，铁腕涤荡嫪毐之乱。动乱平息，嬴政再无情驱逐母后赵姬，贬相国吕不韦。段奕宏凭借着自己的实力得到了众多导演的垂青。他努力地演戏，勤勤恳恳地工作，用自己的表演给作品加分。无论是《士兵突击》中潇洒不羁的老A队长袁朗，还是《上海，上海》里儒雅大气的上海商业传奇人物刘恭正，段奕宏以一次次突破自我，风格迥异的表演获得了业内的认可。

李乃文 饰 李斯；楚人，少为郡吏，曾从荀卿学。战国末年入秦国，初为秦相吕不韦舍人，被任命为郎。旋任长史，拜客卿。秦王政十年（前237）下逐客令时，上书力谏客不可逐，为秦王采纳。又为秦并六国谋划，建议先攻取韩国，再逐一消灭各诸侯国，完成统一大业。李乃文本身也是位现代新好男人他爱家、爱生活、孝顺，向往平淡不折腾的婚姻生活。即使处在夹缝中也要有追求幸福的力量，在生活中李乃文也是充满幽默感的人，他精彩的表演也给这部戏带来了更多的喜剧效果。

朱珠 饰 赵姬；秦王嬴政生母，秦庄襄王夫人，赵国邯郸人。原本是赵国富豪家的女儿，后为成吕不韦姬妾，被吕不韦献给在赵国做质子的秦国公子嬴异人，成为嬴异人夫人。为了儿子嬴政的王位，她与吕不韦联手，打压华阳夫人为首的楚系。其子嬴政即位为秦王，她成为大秦王太后。她不仅有东方美的脸孔，更兼具西方开放明朗的性格魅力；在极具国际化形象气质的外表下，是聪明又不失勤奋的学习态度，能歌善舞的多方才能，以及扎实的英文功底，都使朱珠得到了很高的评价。

《大秦赋》作为“大秦系列”收官之作，该剧以电影手法作序展开。张鲁一扮演的秦王缓缓走向高台，在独白中缓缓开启了故事的大幕。嬴异人出逃与邯郸之战融合，开篇即用一场令人叹为观止的战争戏牢牢抓住观众的眼球，也展现出这部古装剧的气质与风格。该剧的故事其实是比较耳熟能详的，但哪怕已经知道结局，依然会被一波三折的起伏吸引，这就是好作品的魅力。该剧并不满足于陈述旧事，更注重彰显秦始皇时期鲜明的秦人品格、历史精神，展现先秦时代复杂丰富的文化氛围，让观众不仅能从荧屏上读到一段历史，更能从跌宕起伏的情节、对历史的艺术再现中看到那个时代的格局和气象。