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以CLDN18.2为靶点的单克隆抗体迎来新进展。

随着靶向治疗和基因分型的深入研究，靶向治疗已成为恶性肿瘤的新选择，靶点的发现是新药物研发的重要环节之一。Claudin18.2（CLDN18.2）在正常组织中几乎不表达，在多种原发性恶性肿瘤中广泛表达。同时研究显示，CLDN18.2在胃癌患者中的表达率为40%-87%[1]，因此成为胃癌治疗的潜在靶点。

TST001是一种在研的CLDN18.2靶向单克隆抗体，2023年ASCO大会公布的TranStar102/TST001-1002研究队列C评估了TST001联合CAPOX化疗一线治疗胃或胃食管交界处腺癌（以下简称胃癌）的疗效和安全性（摘要号：4046）[2]。该研究探索了TST001联合CAPOX在CLDN18.2不同表达水平胃癌中的临床获益，有望拓宽CLDN18.2靶向治疗的获益人群。医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院许建萍教授对该研究成果进行深入解读，以飨读者。

研究背景

既往研究证实，在化疗的基础上进一步联合靶向CLDN18.2抗体能为CLDN18.2高表达胃癌患者带来临床获益。TST001是一种潜在的“Best in”抗体，具有较高的CLDN18.2结合亲和力和较强的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。临床前研究表明，同等剂量下，TST001相较于IMAB362类似物展现了更强的缩瘤作用；并且，其抗肿瘤效应与CLDN18.2的表达水平无关，即使在CLDN18.2低至中表达胃癌细胞中也产生抗肿瘤活性。

图1. TST001在CLDN18.2表达胃癌异种移植模型体内的抗肿瘤活性

研究设计

TranStar102/TST001-1002（NCT04495296）是一项在中国开展的多中心、开放标签、多队列Ⅰ/Ⅱa期研究，旨在评估TST001单药或联合方案在局部晚期不可切除或转移性实体瘤的安全性、耐受性和疗效。其队列C部分评估TST001联合CAPOX化疗一线治疗胃癌的疗效和安全性，包括剂量递增和剂量扩展两部分。

纳入标准包括：1）经病理证实的不可切除或转移性胃癌；2）HER2阴性或未知；3）晚期疾病阶段未接受过系统性治疗；4）ECOG PS 0-1；5）预估生存期≥3个月；6）骨髓、心、肝、肾功能正常。剂量扩展阶段的患者经中心实验室评估为CLDN18.2阳性（定义为：在≥10%的肿瘤细胞中CLDN18.2膜染色强度≥1+），并且存在可测量病灶。

图2. 队列C的研究设计

研究结果

截至2023年4月21日，共64例患者入组并接受了TST001联合CAPOX治疗，且18例患者仍在接受治疗。入组的64例患者中，15例患者在剂量递增阶段分别接受TST001 1 mg/kg（n=3）、3 mg/kg（n=3）、6 mg/kg（n=3）或8 mg/kg（n=6）Q3W，49例（其中41例患者为CLDN18.2阳性）患者在剂量扩展阶段接受6 mg/kg Q3W TST001。中位随访时间为197.5天，40.6%存在腹膜病变。总人群中未出现剂量限制性毒性，治疗期间出现的不良事件（TEAE）大多为1-2级，包括恶心、低白蛋白血症、贫血和呕吐。6 mg/kg剂量组仅有1例出现3级恶心和呕吐，8 mg/kg剂量组出现1例3级低白蛋白血症。未发生4级TEAE。

在剂量扩展阶段，42例患者具有可测量病灶并接受至少一次治疗后评估，其中28例（66.7%）患者实现了部分缓解。在所有剂量组中，缓解率（证实和未经证实）为65.4%。

图3. 队列C中肿瘤自基线变化的最佳百分比

所有剂量组34例应答者中有14例患者疾病进展或死亡，中位缓解持续时间为9.9个月。截至数据截止日期，64例患者中有26例出现疾病进展或死亡，中位无进展生存期（PFS）为9.5个月。

图4. 队列C的PFS

TST001的安全性主要表现为可控的非特异性靶向副作用，大多数TEAE为1级或2级。本研究表明，CAPOX联合TST001作为一线方案在CLDN18.2高、中至低表达胃癌患者中均显示出了具有前景的抗肿瘤活性，有望为更广泛CLDN18.2表达胃癌患者带来获益。

在胃癌领域中，CLDN18.2是继HER2之后的又一关键靶点。CLDN18.2是Claudin家族成员之一，正常情况下，通常埋藏在胃黏膜中，表达水平有限。但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定治疗靶点。目前，CLDN18.2检测和判读标准尚未统一，其阳性或高表达的发生率在不同报道中存在较大的差异。并且，CLDN18.2阳性能否作为晚期胃癌的预后标志物也有待进一步探索[1]。但随着新药研发的蓬勃发展，针对CLDN18.2的单克隆抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体等药物在胃癌领域的探索已经进入了临床试验阶段，有望为胃癌患者提供一种新的治疗选择。

Zolbetuximab是目前CLDN18.2靶点领域研发进展最快的一种单克隆抗体。其Ⅲ期GLOW研究显示[3]，Zolbetuximab联合CAPOX一线治疗相比单纯化疗显著降低CLDN18.2高表达（表达水平≥75%）胃癌患者的中位PFS（8.21个月 vs 6.8个月），降低疾病进展或死亡风险达31.3%（HR=0.687，p=0.0007）；并且联合治疗组还延长了患者的中位OS（14.49个月 vs 12.16个月），降低死亡风险22.9%（HR=0.771，p=0.0118）；两组的ORR分别为53.8%和48.8%。目前，该药物已在日本提交了新药上市申请。Ⅲ期SPOTLIGHT研究也在2023年ASCO GI大会中公布了最新数据[4]，相比mFOLFOX6方案，Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗显著改善CLDN18.2阳性/HER2阴性初治患者的中位PFS（10.61个月 vs. 8.67个月）和中位OS（18.23个月 vs. 15.54个月）。

而TST001则是目前由中国研发速度最快的一款高亲和力、人源化CLDN18.2单克隆抗体，采用先进生物工艺技术降低了Fc端的岩藻糖含量，进一步增强了药物与NK细胞上Fc受体的结合能力，从而具备较强的ADCC杀伤效应。TranStar102/TST001-1002研究评估了TST001联合CAPOX化疗一线治疗CLDN18.2表达胃癌患者的疗效与安全性。与GLOW研究不同，该研究放宽了对入组患者CLDN18.2表达水平的限制。研究结果证实，TST001联合CAPOX化疗在CLDN18.2表达水平≥70%、40%≤表达水平<70%、以及10%≤表达水平<40%的患者中均显示出了良好的抗肿瘤活性，并且在CLDN18.2未知表达的患者中也有获益。

根据2023年ASCO GI公布的研究设计[5]，TranStar102/TST001-1002研究的队列G将评估TST001联合CAPOX和纳武利尤单抗用于HER2阴性/未知的晚期胃癌患者一线治疗的临床获益；而队列H则纳入了既往至少接受过两种全身治疗失败的晚期胃癌患者（允许既往使用纳武利尤单抗），探索TST001联合纳武利尤单抗的疗效和安全性。

而另一项在美国开展的多中心、开放标签、多队列、Ⅰ/Ⅱa期TranStar101研究（NCT04396821）评估TST001单药、联合纳武利尤单抗或标准疗法用于晚期实体瘤的疗效和安全性[6]。该研究Ⅰ期（Part A部分）已经完成，Ⅱa期部分（Part B）包括3个队列：队列A将纳入HER2阴性/未知的初治晚期胃癌患者，接受TST001联合mFOLFOX6和纳武利尤单抗一线治疗；队列B则将纳入既往接受过一种或两种全身治疗失败的晚期胃癌患者（允许既往使用纳武利尤单抗），探索TST001联合纳武利尤单抗的疗效和安全性；队列C则纳入晚期胰腺癌患者。

TranStar102/TST001-1002研究的队列C不仅显示了TST001联合CAPOX化疗在CLDN18.2表达胃癌患者的显著获益，也拓宽了CLDN18.2靶向治疗的获益人群。该研究的其他胃癌队列和TranStar101研究的胃癌队列正在进行中，随着更多研究结果的公布将进一步丰富TST001在晚期胃癌的循证证据。期待TST001能在更大规模的III期研究中取得成功，突破CLDN18.2表达限制，为更广泛的胃癌患者带来新的希望。

总体而言，目前虽然还没有CLDN18.2靶向药物获批相关适应证，但在胃癌领域的研发进展已经显示CLDN18.2有望成为胃癌一线治疗治疗的新靶点，也期待更多研究数据的公布。

许建萍

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科

主任医师 硕士研究生导师

有丰富的肿瘤内科临床实践及科研、教学经验，对肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、胸腺肿瘤等常见恶性肿瘤的化疗、靶向治疗及免疫治疗有丰富的经验。参与多项国际或国内多中心抗肿瘤新药的I-IV期临床研究，发表核心期刊论文及SCI论文30余篇。

现任：

中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员

北京中西医结合学会第一届胸科专业委员会常务委员

北京肿瘤防治研究会临床研究和管理专业委员会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗学分会委员

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫专业委员委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会委员

中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会委员

国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员

北京癌症防治学会食管癌防治专业委员会委员

北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会内科学组委员

北京肿瘤防治研究会/绿荫沙龙肿瘤研究协作组第一届委员

世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专业委员会委员

中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会食管癌学组委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届委员会并发症管理专业委员会（学组）委员

中国民间中医医药研究开发协会肿瘤防治专业委员会常务委员

北京肿瘤学会重症医学专业委员会委员.

北京生理科学会危重病医学专业委员会肿瘤组委员

中国女医师协会第二届医院建设与管理专业委员会委员

朝阳区公共卫生管理委员会朝阳区健康素养讲师团讲师

参考文献

[1]Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.

[2]Shen L, Liu D, Li N, Osemitamab in combination with capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) as a first line treatment of advanced G/GEJ cancer: Updated data of cohort C from a phase I/IIa, multi-center study (TranStar102/TST001-1002). 2023 ASCO. Abstract 4046.

[3]Xu Rh, Shitara K, Ajani JA, Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. 2023 ASCO GI. Abstract 405736.

[4]Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. 2023 ASCO GI. Abstract LBA292.

[5]Guo WJ, Germa C, Qi CH, et al. TST001 (a high affinity humanized anti-claudin18.2 monoclonal antibody) in combination with nivolumab plus capecitabine and oxaliplatin as first-line or with nivolumab as late-line treatment in locally advanced and metastatic gastric/gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Design of cohorts from a phase I/IIa study (TST001-1002). 2023 ASCO GI. Abstract TPS476.

[6]Janjigian YY, Sun WJ, Rocha Lima CMSP, et al. A multi-cohort phase I/IIa clinical trial to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of TST001 administered as a monotherapy, with nivolumab or standard of care in patients with locally advanced or metastatic solid tumors: TransStar101. 2023 ASCO GI. Abstract TPS4176.

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审批编号：CN-118250

过期日期：2023-12-31