日内瓦大学的科学家开发出了针对胶质母细胞瘤细胞上 PTPRZ1 标记的 CAR-T 细胞，这是朝着更有效的治疗方法迈出的有希望的一步。这些经过改造的免疫细胞表现出攻击标记和未标记肿瘤细胞而不伤害健康细胞的能力，在临床前试验中成功延长了小鼠的寿命。

日内瓦大学 (UNIGE) 和哈格勒大学 (HUG) 的研究人员研制出 CAR-T 细胞，可以选择性地针对恶性胶质瘤，同时不影响周围的健康组织。

胶质母细胞瘤是最常见的、最具侵袭性的原发性脑肿瘤，确诊后平均存活时间不到两年，目前的治疗方法大多无效。近年来，免疫疗法为患者带来了新的希望，尽管其成功率相对较低。

日内瓦大学 (UNIGE)和日内瓦大学医院 (HUG)的一个研究小组成功识别出肿瘤细胞表面的特定标记，并生成携带抗体的免疫细胞来摧毁这些细胞。此外，这些被称为 CAR-T 细胞的细胞似乎能够针对不携带这种抗原的肿瘤病变细胞，同时保留健康细胞。这些结果发表在《癌症免疫学研究》杂志上，是开展人类患者临床试验的第一步。

胶质母细胞瘤具有生物学特性，因此极难治疗。它们能够诱导出一种限制免疫系统攻击的微环境，因此无法通过标准治疗，而且会迅速复发。

代表性人类胶质母细胞瘤组织切片的免疫荧光染色。红色表示 PTPRZ1 标记，蓝色表示细胞核。（比例尺：400 μm）。来源：Denis Migliorini – UNIGE/HUG

Denis Migliorini 是日内瓦大学医学院医学系的助理教授、瑞士实验癌症研究所(ISREC)脑肿瘤免疫学主席、肿瘤血液学转化研究中心 (CRTOH) 成员、HUG 神经肿瘤科主治医师，也是 CAR-T 细胞（即嵌合抗原受体 T 细胞）方面的专家。这种免疫疗法包括从患者体内收集免疫 T 细胞，在实验室中对其进行基因改造，使其表达能够检测肿瘤细胞特定元素的抗体，然后再将其注射回体内，使其能够特异性地针对肿瘤。

“几年来，我们一直在尝试识别胶质母细胞瘤细胞表达的蛋白质标记，”Denis Migliorini 解释道：“其中一个标记 PTPRZ1 被证明特别重要：我们能够生成携带针对 PTPRZ1 的抗体的 CAR-T 细胞。这是朝着有效对抗恶性胶质瘤的 CAR-T 细胞迈出的第一步。”

大多数 CAR-T 细胞都是使用病毒载体生成的，这种技术在某些疾病中已被证明是有价值的，但不太适合大脑。“事实上，它们在血癌中会存活很长时间。大脑是一个脆弱的器官，这种持久性会产生毒性风险。”Denis Migliorini 实验室的博士后研究员、这项研究的第一作者 Darel Martinez Bedoya 指出。因此，科学家在 T 细胞中引入了编码所需抗体的信使RNA。然后，细胞机制负责产生正确的蛋白质来构建受体，该受体将在 T 细胞表面发生并识别肿瘤靶标。“这种技术有许多优点：CAR-T 提供了一个灵活的平台，可以根据肿瘤的特性和发展进行多种调整。”Darel Martinez Bedoya 表示。

为了检查 CAR-T 是否只攻击肿瘤细胞，日内瓦团队首先在健康和肿瘤细胞上进行了体外测试。“令我们惊讶的是，CAR-T 不仅不会攻击健康细胞，而且还能够通过旁观者效应识别和对抗不表达 PTPRZ1 标记的肿瘤细胞，”Denis Migliorini 很高兴地报告道：“在这种情况下，当与目标阳性肿瘤细胞共培养时，CAR-T 可能能够分泌负责消灭肿瘤细胞的促炎分子，即使在没有原始标记的情况下也是如此。”

第二阶段涉及在人类胶质母细胞瘤小鼠模型中体内测试治疗效果。肿瘤生长得到控制，显著延长了小鼠的寿命，且没有毒性迹象。“通过在中枢神经系统肿瘤内施用 CAR-T，我们可以使用更少的细胞并大大降低外周毒性的风险。有了这些数据和其他未发表的数据，一切准备就绪，可以设想在人类身上进行首次临床试验。”科学家总结道。

参考文献：“PTPRZ1 靶向 RNA CAR T 细胞在胶质母细胞瘤中发挥抗原特异性和旁观者抗肿瘤活性”，作者：Darel Martínez Bedoya、Eliana Marinari、Suzel Davanture、Luis Castillo Cantero、Sarah Erraiss、Millicent Dockerill、Sofia Barluenga、Nicolas Winssinger、Karl Schaller、Philippe Bijlenga、Shahan Momjian、Christel Voize、Stéphanie R. Tissot、Lana E. Kandalaft、Philippe Hammel、Pierre Cosson、Paul R. Walker、Valérie Dutoit 和 Denis Migliorini，2024 年 9 月 13 日，《癌症免疫学研究》。DOI：10.1158/2326-6066.CIR-23-1094

来源：日内瓦大学

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