一说起“降尿酸”的药物，目前在我国应用较多的主要有三种：“别嘌醇”、“非布司他”以及“苯溴马隆”。

然而，必须承认的是，不论这三种药物当中的哪一种，都曾报出过一些潜在的安全性问题。

或许，正因为如此，部分高尿酸血症患者才冒着“痛风发作”的风险，也不太愿意长期使用这些降尿酸药物……

2024年12月，在非布司他获批上市的11年后，我国的国家药品监督管理局终于再次批准了一款新型的降尿酸药物---【多替诺雷】。

那么，这款药物究竟与别嘌醇、非布司他以及苯溴马隆有何不同？又能否在降尿酸药物的安全性问题上，实现“破局”呢？

国家药品监督管理局官网

在全球范围内，别嘌醇是应用最为广泛，同时也是上市时间最早的一款降尿酸药物。

早在1966年，别嘌醇就已经在美国被批准用于医疗用途。而如今，它更是被列入了世界卫生组织基本药物标准清单。

然而，就是这样一种非常经典的降尿酸药物，却被报出有可能引起某些致命性的超敏反应（史蒂芬斯-强森症候群（SJS）和中毒性表皮坏死松懈症（TEN））。

并且，研究发现，这些由别嘌醇所引起的致命性超敏反应与名为HLA-B*5801的等位基因密切相关！

更可怕的是，有调查数据显示，在我国汉族人群当中，HLA-B*5801等位基因阳性的概率可能高达8%！

为此，2023版《痛风诊疗规范》就专门提到：如果条件允许，建议我国人群在使用别嘌醇以前开展HLA-B*5801等位基因的检测，以排除致命性超敏反应风险。

但无疑，这会使得很多人对这类药物产生“恐惧”……

2023版《痛风诊疗规范》

与别嘌醇的作用机理类似，非布司他也是通过抑制黄嘌呤氧化酶从而减少尿酸生成的。

自2013年在我国上市以来，非布司他的临床应用就不断增长。到2021年时，其在医院的终端销售量仍可保持同比49.95%的增幅。

可以说，现阶段，非布司他牢牢占据着国内降尿酸药物的“一哥”地位。

然而，即便是这样一款药物，其在安全性方面也同样遭受到了不小的挑战。

2018年，在世界顶级医学期刊《新英格兰医学杂志 NEJM》上刊发了一篇名为“CARES”的研究。这项研究发现：对于痛风合并心血管疾病的患者来说，非布司他的心血管死亡风险与全因死亡风险均高于别嘌醇！

也正是主要基于这项研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）在2019年专门对非布司他发布了一项“黑框警告”---使用非布司他降尿酸，有可能增加使用者的心血管（CV）死亡及全因死亡率。

至此，一直看似“比较完美”的非布司他，也被笼罩了一层阴影……

FDA针对非布司他发布的“黑框警告”

与别嘌醇和非布司他主要通过减少尿酸的生成来降低尿酸不同，苯溴马隆则是一种主要通过增加尿酸排泄从而降低血尿酸的药物。

于上世纪70年代在欧洲上市以后，苯溴马隆原本被认为是一种“比较安全”的药物。然而，就在2003年，国际上报道了该药有可能引起严重的肝毒性以后，它就开始陆续在一些国家和地区撤市。

虽然，目前，在我国，苯溴马隆仍属于可以使用的一种降尿酸药物。但是，国家药品监督管理局也专门于2014年发布了药品不良反应信息通报，让大家警惕苯溴马隆所可能引起的肝损害风险！

国家药品监督管理局官网

说到这里，大家应该不难看出：不论是别嘌醇、非布司他，还是苯溴马隆，这三种被2023版《痛风诊疗规范》主要推荐的降尿酸药物，在安全性上都存在着让使用者“担忧”的地方！

从某种程度上说，也可能正是因为缺乏“非常理想”的降尿酸药物，才使得很多痛风患者难以长期、稳定地把血尿酸水平控制到位。

从作用机理上看，2024年12月刚刚在我国获批的新型降尿酸药物【多替诺雷】与苯溴马隆类似，也是通过增加尿酸在肾脏当中的排泄，从而降低血尿酸水平的。

本质上，【多替诺雷】就是日本制药企业在苯溴马隆的基础之上进行苯环相邻结构改造以后所得到的产物，并于2020年左右已经在日本获批上市。

在改良该药物的过程当中，其核心理念就是：要降低肝脏毒性、提高药物安全性，并且，增加药物疗效！

那么，与苯溴马隆相比，【多替诺雷】究竟具有哪些优势呢？

对此，北京大学第一医院的医学专家专门发表了一篇名为《新型降尿酸药物多替诺雷治疗高尿酸血症研究进展》的综述，并做了几点总结：

第一，与苯溴马隆相比，【多替诺雷】对URAT1的抑制活性以及选择性更高。而URAT1正是肾脏当中负责“重吸收”尿酸的最主要转运蛋白！这意味着，【多替诺雷】的针对性更强、效果更佳，同时，对其他蛋白质分子不必要的影响也更小。

第二，研究发现，苯溴马隆自身的分子结构、及其经CYP2C9代谢后的中间代谢产物有可能会抑制线粒体功能，这是导致其存在肝脏毒性的主要原因。而【多替诺雷】则对苯溴马隆原本的某些分子结构进行了改造与修饰，使其抑制线粒体活性的能力明显减弱。理论上，这将能够避免苯溴马隆原有的肝脏毒性。

也就是说，从药物改良的角度来说，【多替诺雷】正是冲着“效果更好”并且“副作用更低”而去的！

那么，其在临床应用方面的真实情况又如何呢？

目前，有关【多替诺雷】的多项III期临床试验已经在日本完成；还有一项专门针对我国人群的III期临床试验（NCT05007392）也已结束。

其中，专门对比【多替诺雷】与苯溴马隆疗效以及安全性的研究表明：

与此同时，另外的研究则是证明：【多替诺雷】的降尿酸效果也完全不弱于非布司他。

此外，经过58周的连续治疗，【多替诺雷】对肝肾功能并未表现出明显的异常影响，轻中度肾功能不全患者也无需调整用药剂量！

总之，不论是从药物的分子机构优化、还是从实际的临床数据表现上来看，【多替诺雷】的降尿酸效果应该毫不逊色于别嘌醇、非布司他与苯溴马隆；而在安全性方面，至少目前看来，确实有所改善。

或许，正是看中了【多替诺雷】确实拥有在降尿酸治疗领域“破局”的潜力，国家药品监督管理局才正式批准它在我国上市。

不过，必须承认的是，现阶段，有关【多替诺雷】的临床试验数据仍然偏少；目前，它所获批上市的国家也还不多。

因此，从更加谨慎的角度出发，我们也还无法完全确认【多替诺雷】在安全性方面就一定比前面所提到的三种传统降尿酸药物更好！

或许，只有随着后续【多替诺雷】的临床使用经验不断积累、临床研究不断深入，我们才能进一步明确这个问题的答案。

但就此时此刻而言，【多替诺雷】也仍然是值得痛风患者有所期待的一款新药。

【参考文献】

1，多替诺雷片在华获批上市 国家药品监督管理局官方网站

2，痛风诊疗规范 《中华内科杂志》 2023年9月 第62卷 第9期

3，新型降尿酸药物多替诺雷治疗高尿酸血症研究进展 《中华风湿病学杂志》, 2024, 28(6) : 422-426

---原创内容！未经同意，请勿搬运！---

---健康科普，内容均基于医学指南、专家共识与医学研究结论！如有不适，请到正规医院就诊！---