不知不觉中，免疫疗法已经占据了癌症治疗版图的“半壁江山”。从免疫检查点抑制剂到CAR-T细胞疗法，人类对抗癌症的武器正在不断进步。随着CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域“高歌猛进”时，科学家们将目光投向了更具挑战性的实体肿瘤战场。
实体瘤占癌症病例90%，始终是难以攻克的堡垒。T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法是癌症治疗的一种非常有前途的治疗方式，通过基因工程技术，将能够识别特定癌症抗原的TCR基因导入患者的T细胞中，使这些T细胞发挥特异性识别和杀伤肿瘤细胞的作用，以此来达到抗癌的目的。
软组织肉瘤（STS）是来源于全身各部位结缔组织除骨或软骨以外的恶性肿瘤。其发病率相对较低，仅仅占恶性肿瘤的1%左右，常见的软组织肉瘤类型包括脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、未分化多形性肉瘤和纤维肉瘤等。
香雪制药TCR-T疗法TAEST16001冲刺国内首款上市
TAEST16001是香雪制药研发的一款靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞产品，有可能成为中国第一款上市的TCR-T细胞治疗药物。近日，一项关于TAEST16001治疗晚期软组织肉瘤的确证性临床试验方案专家研讨会召开，在该会议上，介绍了TAEST16001的I期临床试验数据。该试验涉及12名接受TAEST16001回输的晚期软组织肉瘤患者，这12名患者中41.7%的患者肿瘤缩小或消失。
而TAEST16001探索性II期临床试验中接受TAEST16001回输的8名晚期软组织肉瘤患者中，62.5%的患者肿瘤缩小或消失，客观缓解率（ORR）相较于I期试验数据有所提高。
TAEST16001的显著临床意义为软组织肉瘤患者提供了新的治疗选择，让软组织肉瘤患者临床缓解，减少病痛折磨的梦境得以实现。
这位脂肪肉瘤患者，在TCR-T细胞TAEST16001治疗前深受折磨，而TAEST16001治疗仅1个月，病情便保持稳定，2个月的时间便达到部分缓解（PR）状态，现已经持续缓解超1年！
截图源于Cell Reports Medicine
TBI-1301数据显示滑膜肉瘤患者实现2年无进展生存
TBI-1301是宝生物株式会社自主研发的一款针对NY-ESO-1阳性肿瘤细胞TCR-T细胞疗法，2023年2月，《国家癌症杂志》发表了TBI-1301治疗滑膜肉瘤患者的1期临床数据。
3例患者中有2例患者在第12周达到病情稳定（SD）。其中患者1目标病灶先前接受过放射治疗，硬膜外病变缩小，肢体疼痛得到改善，该患者实现2年无进展生存。
图片源于Int J Cancer
患者3在第一次输注TBI-1301的前一天出现短暂进展，但幸运的是，TBI-1301输注后与前一天相比肿瘤缩小30%。
图片源于Int J Cancer
FDA授予TCR-T疗法lete-cel突破性认定，晚期滑膜肉瘤与脂肪肉瘤患者42%临床缓解率
lete-cel是一种针对实体瘤抗原 NY-ESO-1 的TCR-T 细胞疗法，现已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定。在一项评估lete-cel在既往接受过治疗的晚期滑膜肉瘤或转移性粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者中的疗效、安全性和耐受性的II 期 IGNYTE-ESO 试验中，评估了64名患者的疗效，结果显示：42%的患者获得临床反应，其中6例达到完全缓解（CR）状态，21例患者达到部分缓解状态，30例患者病情稳定（SD），中位缓解持续时间（DOR）为12.2个月。
34例滑膜肉瘤患者中有41%的患者获得临床反应，3例患者达到完全缓解（CR），11例患者部分缓解（PR），14例患者病情稳定（SD），中位缓解持续时间为18.3个月。
30例圆细胞脂肪肉瘤患者中有43%的患者获得临床反应，其中3例达到完全缓解，10例达到部分缓解，16例患者病情稳定，中位缓解持续时间为12.2个月。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，占85%以上。
lete-cel实现非小细胞肺癌病变消失
近期，纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究人员在《CLINICAL CANCER RESEARCH》发表了lete-cel在晚期非小细胞肺癌中的两项初步研究数据。
研究 208749 是一项单臂研究，评估 lete-cel 在 IIIB 期或 IV 期或复发性 非小细胞肺癌患者中的安全性和临床活性。
研究208471是一项多臂Ib/IIa 期研究，评估 lete-cel 单独使用（A 组）或与 pembrolizumab（B 组和 C组）联合治疗 IIIB 期或 IV 期非小细胞肺癌患者的安全性和临床活性。
HLA-A*02 和抗原表达阳性的患者中，有 41 名患者进行单臂研究，9 例患者接受了白细胞去除术，其中 5 例患者接受了淋巴细胞清除和 T 细胞输注。5 例患者中有 1 例在首次 T 细胞输注后确认了部分缓解（PR），1例患者病情稳定（SD）。多臂研究中，共有 34 名患者接受了白细胞去除术，其中 13 名接受了淋巴细胞清除和 lete-cel 输注。lete-cel 单药治疗组中有6例患者病情稳定（SD），lete-cel 联合pembrolizumab组中有2例患者最佳反应为病情稳定，无患者出现部分缓解或完全反应。
图片源于Clin Cancer Res
单臂研究中患者S5既往接受过三线化疗和免疫疗法（nivolumab）治疗，第一次输注时该患者达到部分缓解（PR）状态，第一次输注后约28周，该患者接受第二次输注，达到病情稳定，非靶病变完全缓解。
图片源于Clin Cancer Res
非小细胞肺癌患者病灶显著缩小
2018年10月，广东省深圳市第二人民医院研究人员在国际一流期刊《肿瘤学快报》（《Oncology Letters》）在线发表了TCR-T细胞治疗转移性非小细胞肺癌的病例报告。
2015年该患者在吉非替尼治疗2.5年后病情复发，伴有胸膜和肝转移。改用厄洛替尼治疗8个月后发现右侧肺门、纵隔、右侧胸膜、右侧肝叶和肝包膜疾病进展，于是参加了TCR-T细胞的临床试验 （NCT02457650）。幸运的是，T 细胞输注后第 43 天原发性肺肿瘤和肝转移便消退，原发性肺部病灶大小从 95×86×54 mm 减少到 64×44×54 mm，转移性肝脏病灶也从19.8×19.6×20 mm 减少到 10×10×10 mm。
图片源于Oncology Letters
KRAS G12D突变的胰腺癌患者肿瘤缩小72%
在人类癌症最常见的致癌基因中，突变型RAS影响约19%的肿瘤。携带突变型RAS的肿瘤细胞更具侵袭性，因此，与无RAS突变的患者相比，突变型RAS的肿瘤患者预后更差，总生存期（OS）较短。其中KRAS是最常见的突变亚型，在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）、子宫内膜癌中占主导地位。
胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，5年生存率约10%，被称为“万癌之王”。近几年，胰腺癌发病率呈现上升趋势，在所有恶性肿瘤中，它的发病率排在前十名。
2022年，医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布了美国Eric Tran团队通过TCR-T细胞疗法成功治疗KRAS G12D突变的胰腺癌的案例。
该患者确诊为胰头腺癌，接受了4个周期的FOLFIRINOX的新辅助化疗方案并进行了手术切除治疗，然后再次化疗。这次治疗让她有一段时间没再患病，但是2019年，她出现了肺转移。许多癌症患者在传统治疗方式均束手无策后，细胞免疫治疗便成为他们最后一根救命稻草。为此，该患者于2021年6月接受了自体外周血T细胞治疗。输注1个月后，患者肺部转移病灶大幅度消退，肿瘤缩小62%。细胞输注仅仅半年的时间，肿瘤已经缩小了72%。
图片源于NEJM
结语
目前TCR-T细胞治疗的临床试验覆盖恶性黑素色瘤、尿路上皮癌、直肠癌、食管癌、滑膜肉瘤等实体瘤，并在美国上市一款用于治疗滑膜肉瘤的细胞治疗产品。国内企业也正在积极地跟进国际步伐，香雪制药的TAEST16001在肉瘤患者中已经表现出令人鼓舞的治疗效果，有望成为中国第一款上市的TCR-T细胞治疗药物。随着科学技术的不断进步和临床试验的深入，TCR-T细胞疗法有可能成为治疗癌症的重要手段，期待更多如TCR-T、CAR-T的疗法获批上市，让患者有更加精准、多样的治疗选择！
