2023年10月13日，在第35届国际分子靶向与癌症治疗学研讨会（AACR-NCI-EORTC）上，Nuvalent公司公布了第四代ALK抑制剂NVL-655治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的早期临床数据（I/II期ALKOVE-1试验）。

脑转移在ALK阳性NSCLC中很常见，诊断时的发病率为40%，由于第一代ALK-TKI克唑替尼的脑穿透有限，疾病进展后的发病率为60%。第二代（色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼）和第三代（洛拉替尼）ALK-TKIs比克唑替尼有更高的颅内反应，但仍然受到耐药突变出现的限制，最常见的是含有G1202R的单一和复合突变。

NVL-655是一种新型脑部渗透性、ALK选择性抑制剂，用于克服现有治疗的某些局限性。其设计具有以下特点：

①NVL-655被设计用于对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤，包括具有溶剂前沿G1202R突变或G1202R/L1196M（GRLM）、G1202R/G1269A（GRGA）或G1202R/L1198F（GRLF）复合突变的肿瘤。

②NVL-655针对中枢神经系统（CNS）渗透性进行了优化，以改善CNS转移患者的治疗选择。

③NVL-655设计突出了ALK选择性，以减少与原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族结构相关的靶外抑制导致的CNS不良事件。

代号：NVL-655

靶点：ALK

研发阶段：I/II期

厂家：Nuvalent公司

美国首次获批：尚未获批

中国首次获批：尚未获批

临床数据

在这项ALKOVE-1试验中，数据截止为2023年8月8日，共有93例患者被纳入I期研究，其中包括91例ALK阳性NSCLC患者。入组患者接受NVL-655治疗，每天一次，分6个不同剂量水平：15mg、25mg、50mg、100mg、150mg和200mg。

此外，77%的患者接受过2次或更多次ALK-TKI，包括第二代ALK-TKI和洛拉替尼（劳拉替尼），44%的患者接受过至少3次ALK-TKI，包括第二代ALK-TK和洛拉替尼。此外，46%的患者有继发性ALK突变，包括26%的患者有任何复合ALK突变。

试验的主要终点是确定NVL-655的推荐II期剂量（RP2D）和最大耐受剂量（MTD）。其他终点包括安全性、耐受性、药代动力学（PK）以及初步抗肿瘤作用和颅内活性。

研究结果显示，接受所有剂量水平治疗的可评估患者（n=51）的客观缓解率（ORR）为39%。16例患者获得了确认的部分缓解（PR）， 4例患者获得了未确认的PR。而在接受每天50mg或更高剂量NVL-655治疗的可评估患者中（n=41），ORR为44%。

可评估疗效的患者的其他数据显示：

①有任何中枢神经系统转移史的患者（n=29）的ORR为52%。

②具有任何ALK耐药突变的患者（n=28）的ORR为54%，其中含G1202R单一或复合突变的患者（n=17）的ORR为71%。

③先前接受至少3次ALK-TKI和既往接受过化疗的患者（n=19）的ORR为42%。

④在既往没有使用过洛拉替尼且之前接受过至少1次第二代ALK-TKI治疗（无论是否使用过第一代ALK TKI）的患者中（n=7），ORR为71%。

此外，初步药代动力学研究结果表明，每天50mg或以上的剂量水平可满足抑制脑转移所需的药物浓度。药效动力学初步数据显示，NVL-655在一个很宽的剂量范围内，可以完全清除患者外周血中的ALK耐药突变。

安全性

NVL-655表现出良好的耐受性。安全性数据显示，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为低级别且可控制。

在安全性可评估人群（n=93）中观察到的最常见TRAEs包括：丙氨酸转氨酶升高（任何级别，19%；≥3级，6%）、天冬氨酸转氨酶升高（18%；4%）以及恶心（10%；0%）。

此外，TRAEs导致2%的患者停止治疗，5%的患者剂量减少。一例接受每天200mg NVL-655治疗的患者出现了短暂、无症状的4级肌酸磷酸激酶升高的剂量限制性毒性。推荐II期剂量和最大耐受剂量未达到。

小结

这些初步数据支持NVL-655作为ALK选择性抑制剂的潜力。值得一提的是，在确定RP2D后，试验设计为过渡到其II期剂量扩大部分，将在几个扩展队列中评估NVL-655的安全性和活性。

参考来源：

https://investors.nuvalent.com

https://www.onclive.com

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