对于存在驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前不间断的靶向治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应已成为临床标准治疗方法。然而，患者长期用药影响生活质量，可能发生不良反应，更重要的是，耐药是不可避免的，几乎所有患者都会出现耐药。

在此背景下，“药物假期”这一概念应运而生，指在长期使用某种药物达到满意疗效后，暂停药物一段时间，进入观察阶段并定期复查，在停药期间疗效可以维持，为一种适应性减量治疗的模式。药物假期的优点在于能够减轻药物治疗不良反应，降低患者经济负担，提高患者生存质量，并可推迟耐药现象发生。但将这个方法应用于晚期NSCLC患者也存在一定风险，停药期间病情可能出现不可控的恶化，如未能及时重启治疗，或重启治疗后收效甚微，极有可能影响患者生存质量，甚至导致死亡。因此，将药物假期模式应用于晚期NSCLC患者尚处于探索阶段。

针对现况，广东省人民医院吴一龙教授团队开展了一项研究，旨在评估在局部巩固治疗后，基于外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）监测，停止使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能否使晚期NSCLC患者达到完全缓解的临床可行性。该研究于2024年6月中旬发表在JAMA Oncology上。

图1 研究封面

这项前瞻性非随机试验于2020年6月3日—2022年7月19日在单中心进行，共纳入60例具有驱动基因变异且在TKI和局部巩固治疗后无放射学可检测病灶的晚期NSCLC受试者。中位随访时间为19.2（3.8~29.7）个月。干预组受试者停止TKI治疗后，每3个月随访1次；如出现进展性疾病、检测到ctDNA或癌胚抗原升高的受试者则重新开始治疗；如在随访监测期间所有指标均为阴性，则停止治疗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观反应率、治疗间隔时间和总生存期。

研究显示，参与研究的60例受试者中位年龄为55岁，其中33人（55%）为女性；中位PFS为18.4个月（95%CI 12.6~24.2），1年和2年PFS率分别为67.7%（95%CI 53.5%~78.5%）和40.2%（95%CI 24.3%~55.6%）；中位治疗中断时间为9.1个月（1.5~28.1）。14例（23%）受试者在停用TKI后保持治疗中断状态，其中位治疗中断时间为20.3个月（6.8~28.1）；31例（52%）受试者因检测到ctDNA和/或癌胚抗原而接受了再次治疗，其PFS的中位数为20.2个月（95%CI 12.9~27.4），中位治疗中断时间为8.8个月（1.5~20.6）；15例（25%）受试者因疾病进展而接受了TKI的再次治疗，其PFS的中位数为5.5个月（95%CI 1.5~7.2）。对于所有受试者，TKI再次治疗的反应率是96%，从第一次治疗中断起始的中位治疗间隔时间为29.3个月（95%CI 25.3~35.2），对于接受了TKI再治疗的受试者，没有发生3级或更严重的不良事件。总生存期的数据尚未成熟。没有受试者在停药期死亡。

该研究证实，对于无术后病灶且ctDNA检测结果为阴性的NSCLC患者，采用“药物假期”模式进行治疗是可行的，经此方案治疗的患者具有较长的无进展生存期，且中断治疗不影响患者进行TKI再治疗的疗效，没有增加患者暂时中断治疗后的不良事件风险。但吴一龙教授团队也坦言，由于该研究在单中心进行，缺乏对照组，可能导致存在潜在的选择偏差，未来仍需通过随机临床试验来确认这些研究结果，以真正确定对于晚期NSCLC患者，“药物假期”治疗策略的有效性。

（编译：刘胜楠）

图2 受试者入组和分组情况

表 受试者基线数据和临床特征

图3 受试者TKI药物治疗、中断和恢复的时间和持续时间

图4 受试者总体和分组无进展生存率

图5 受试者治疗间隔时间生存曲线