“ 血液中甘油三酯水平高，力平之等贝特类药物是最常用的药物。甘油三酯可下降约30%，但发生心血管事件的风险并没有降低。近期，顶级期刊报道了Zodasiran、Plozasiran、Olezarsen等新型药物，只需要每月甚至每半年治疗一次，可将甘油三酯降低一半以上。哪种新药会脱颖而出呢？”

临床上甘油三酯升高非常常见。目前可用的疗法，如贝特类药物、他汀类药物、依折麦布和处方强度的N-3脂肪酸，通常可降低甘油三酯水平，其值范围从不到10%到大约30%至40%。新型贝特类药物pemafibrate将甘油三酯水平降低26%。

尽管甘油三酯水平越高，心血管事件风险越大，然而PROMINENT大型临床试验结果显示：甘油三酯靶向治疗并没有降低患者心血管疾病事件。也就是说尽管甘油三酯水平降低了，但患者发生心梗等心血管疾病的风险并没有降低。现在认识到：需要同时降低残余的非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C），才能降低心血管病风险。

2023年8月获批在中国上市的PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌酶9）抑制剂英克司兰（Inclisiran）首次实现每半年注射一针，血液中LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平可降低一半以上。围绕着甘油三酯，最近也报道出几种长效新药，哪种新药会脱颖而出呢？

ANGPTL3（血管生成素样3）靶点的发现源于一群天生心血管疾病风险低的人。他们体内ANGPTL3基因突变，蛋白功能丧失，无法抑制脂蛋白和肝脏摄取富含甘油三酯的脂蛋白残余物，进而血液中甘油三酯、LDL-C和HDL-C水平天生较低。

围绕着ANGPTL3靶点，哪些研发药物极有可能上市？降脂效果又是如何呢？

（1）Zodasiran小干扰RNA分子

Zodasiran（佐达西兰）是一种靶向肝脏中ANGPTL3表达的小干扰RNA（siRNA）分子，通过破坏ANGPTL3的表达，从而抑制肝脏合成和分泌ANGPTL3。Zodasiran设计为每半年皮下注射一次。

2024年5月在《新英格兰医学杂志》上发表的一项2期试验评估了zodasiran治疗混合性高脂血症的效果。混合性高脂血症指的是：甘油三酯水平为1.7 mmol/L至5.6 mmol/L，同时伴有LDL-C水平高于1.8 mmol/L或非HDL-C水平高于2.6 mmol/L。混合性高脂血症患者在第1天和第12周接受zodasiran皮下注射后随访至第36周。

研究观察到，在第二次皮下注射24周之后，zodasiran 50毫克剂量下甘油三酯较基线下降了51%，当剂量增加到200毫克时，甘油三酯水平下降了63%，88%的患者甘油三酯水平降低至正常水平。同时200毫克剂量下，LDL-C水平降低了22%，非HDL-C水平下降了36%，肝脏脂肪含量降低28%。脂肪肝显著改善。

Zodasiran有副作用吗？值得重视的是，皮下注射200毫克zodasiran后糖化血红蛋白水平会短暂升高，尿路感染发生率也上升到12%。这些副作用主要集中在有糖尿病病史的患者身上。

（2）Vupanorsen 反义寡核苷酸

除了小干扰RNA能够阻断基因蛋白表达外，反义寡核苷酸同样可以做到。

Vupanorsen是一种针对ANGPTL3 mRNA的第二代反义寡核苷酸，可抑制ANGPTL3蛋白的合成。Vupanorsen设计为每2周注射一次或者每4周注射一次。

在2022年5月发表的一项临床试验中，vupanorsen最高剂量下可将甘油三脂水平降低57%，非HDL-C水平降低28%。然而，vupanorsen较高剂量下近一半患者肝脏转氨酶升高3倍以上，肝脏脂肪含量相对增加76%。Vupanorsen引起血小板减少的风险也值得关注。

除了ANGPTL3靶点外，APOC3（载脂蛋白C3）基因突变的人心血管疾病风险同样很低，比一般人降低了40%。APOC3蛋白通过抑制肝脏摄取富含甘油三酯的脂蛋白来升高血液中甘油三酯水平。而APOC3功能丧失突变则可以降低血液中甘油三酯水平。

（1）Plozasiran 小干扰RNA分子

Plozasiran是靶向肝脏中APOC3表达的一种siRNA，抑制肝脏中APOC3的表达。Plozasiran设计为每季度或每半年皮下注射一次。

《新英格兰医学杂志》同月发表了plozasiran的2期临床试验结果。与zodasiran试验相似，plozasiran试验同样纳入了甘油三酯水平高于1.7 mmol/L，同时伴有LDL-C水平或非HDL-C水平高的血脂异常患者。这些受试者在第1天接受plozasiran皮下注射后，在第12周接受季度剂量注射或在第24周接受半年剂量注射，随后随访24周。

研究观察到，每季度注射10毫克plozasiran时，甘油三酯水平下降49.8%；50毫克plozasiran时，甘油三酯水平可下降62.4%，92%的患者甘油三酯降至正常水平。如果是每半年注射一次50毫克plozasiran，甘油三酯下降水平则为44.2%，降至正常水平的患者比例为77%。每季度50毫克剂量下，非HDL-C降低幅度最大，可达24.2%；LDL-C水平降低了13.6%。

在副作用方面，每季度皮下注射10毫克plozasiran后，有12%患者血糖水平恶化；50毫克剂量下，血糖水平恶化比例上升到20%。如果是每半年皮下注射一次50毫克plozasiran，血糖水平恶化比例为21%。这主要与糖尿病患者血糖恶化风险更高有关。

研究认为，每季度25毫克的plozasiran具有最大效益，并将其选为高甘油三酯治疗的3期试验。

（2）Olezarsen 反义寡核苷酸

Olezarsen是第三代反义寡核苷酸，靶向APOC3的mRNA，同样抑制肝脏中APOC3的表达。

在《新英格兰医学杂志》更早一个月发表的一项临床试验结果中，纳入了甘油三酯水平高于1.7 mmol/L并伴有心血管高风险人群或甘油三酯水平更高的患者。Olezarsen为每月皮下注射一次，检测治疗6个月时的血脂水平。

研究观察到，在每月皮下注射50毫克时，olezarsen可将甘油三酯水平降低49.3%；80毫克剂量时降低53.1%，93%的患者甘油三酯水平回归正常。此外，在50毫克剂量下，非HDL-C水平降低25.4%，LDL-C降低9.9%，且HDL-C升高39.6%。

在副作用方面，皮下注射olezarsen后肝脏转氨酶轻度升高更常见，但血糖水平无明显波动。

（3）Volanesorsen 反义寡核苷酸

Volanesorsen是另一款靶向APOC3 mRNA的第二代反义寡核苷酸。该药物设计为每周皮下注射一次，已在欧盟获批用于治疗家族性乳糜微粒血症，但尚未在美国获批，原因在于其血小板减少的副作用。

小干扰RNA分子与反义寡核苷酸代表了基因沉默疗法的两个方向。

小干扰RNA分子zodasiran和plozasiran均由Arrowhead Pharmaceuticals公司研发。反义寡核苷酸vupanorsen、olezarsen和volanesorsen均由Ionis Pharmaceuticals公司研发。

可以看到，vupanorsen、olezarsen等反义寡核苷酸需要每周至每个月皮下注射一次；zodasiran和plozasiran小干扰RNA可以每季度或每半年皮下注射一次。也就是说，与反义寡核苷酸相比，小干扰RNA疗效持续更持久。

从血脂改善程度来看，小干扰RNA降低甘油三酯和非HDL-C的水平略优于反义寡核苷酸，且小干扰RNA另一个潜在的优势是更大程度地降低LDL-C和载脂蛋白B水平。

但从副作用上讲，两者各有优劣。小干扰RNA分子会导致血糖波动，对糖尿病患者而言并不友好。第二代反义寡核苷酸会引起血小板减少，第三代反义寡核苷酸会引起肝脏转氨酶升高。

与ANGLPTL3的变异一样，APOC3也与心血管疾病风险有关。针对APOC3靶点的降脂效果与ANGLPTL3相比，哪个更优呢？

可以看到，针对ANGLPTL3靶点的药物降低甘油三酯和非HDL-C的程度略优于针对APOC3靶点的药物。Zodasiran和plozasiran均为皮下注射后4周左右甘油三酯水平下降到低值。但针对APOC3靶点的药物有一个潜在优势是能够升高HDL-C水平。

究竟孰轻孰重？最终还得看哪一个靶点的药物能够更多地降低未来发生心血管疾病的风险。为此，Arrowhead 公司旗下每半年注射200毫克zodasiran与每季度注射25毫克plozasiran的头对头比较试验正在进行中。

新ANGPTL3靶点药物zodasiran、APOC3靶点药物plozasiran和olezarsen降低甘油三酯的能力几乎是贝特类药物的两倍，而降低非HDL-C的能力更是贝特类药物力所不及。

这些新药给药方便，仅需每月、每季度或每半年皮下注射一次；观察到的副作用可以被用药后产生的心血管益处所抵消。

可以说，ANGPTL3和APOC3靶点是继PCSK9后的下一个降脂突破点。

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参考文献N Engl J Med. 2024 MayN Engl J Med. 2024 AprCirculation. 2022 May

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