卢循之乱被平定后，东晋朝廷暂时度过了一次灭顶之灾，但内部的权力斗争又再次凸显了出来，而这场斗争主要来自刘毅与刘裕之间。
刘毅性格刚愎自用，自视甚高，本来，他与刘裕一起在京口起兵，同为兴复晋室的功臣，虽然暂时推举刘裕为主，但一直以来，对刘裕心存不服。然而，桑落洲惨败却让他名望大损，相反，刘裕接连取得了灭亡南燕、讨平卢循的大功，这让两者的声望出现了巨大差距。刘裕没有读过多少书，而刘毅却自认为是个风雅士人，因此，朝廷中不少士大夫都与他倾心结交。
附庸风雅，这是当时特定的大环境所决定的，谁都不能免俗。即便是刘裕也必须周旋于当时的文化氛围中。
长期以来，刘毅一直与刘裕作梗，起初，刘裕想重用王谧，而刘毅却向王谧发问玉玺何在，吓得王谧弃官东逃；继而，刘毅阻挠刘裕任命刘敬宣为江州刺史，在刘毅的一再坚持下，刘裕只好将刘敬宣罢免，刘敬宣伐蜀失败后，刘毅一直要借刘裕之手杀死刘敬宣；刘裕决定北伐南燕，而刘毅坚决阻止；当刘裕劝阻刘毅进攻卢循，刘毅也是置之不理。这里面当然有二人不愿对方建功立业、提高声望的因素，也有不断打击对方下属、削弱对方势力的目的。
如今，两人又产生了新的矛盾，刘毅将矛头对准了刘裕的亲信、江州刺史庾悦。
刘毅上书朝廷，请求朝廷让自己加督江州，朝廷同意了，任命其为卫将军、开府仪同三司、江州都督。刘毅顺便上书称∶"丧乱以来，江州作为主战场，已变得十分残破，且江州身处帝国腹地，户口不满数十万，地域不过数千里，却层层配置各类军府，因此，建议解散军府，令刺史府迁往豫章，而原刺史府所在地浔阳，接近山蛮，应当有所防备，建议刺史留下一千兵力驻守。”刘毅的目的就是将刘裕的心腹庾悦解除军职，吞并江州部队。刘裕当然明白刘毅的用心，但他采取了以退为进、后发制人的策略，对刘毅的请求一概表示同意。于是，庾悦被解除了都督、将军官职，而以单车刺史的身份迁往豫章，刘毅命令亲信赵恢率领一千人马驻守浔阳，原庾悦军府中三千将士全部划归刘毅卫将军府中。
刘毅如今是庾悦的顶头上司，他不断向庾悦发号施令，督促严急，庾悦又气又怕，行至豫章不久，就背上生疽而死。庾悦死后，刘毅又要求朝廷将江州交给自己，刘毅拿到了豫州、江州两州的军政大权。
这是义熙七年四五月间的事。
在接下来的大半年里，刘裕与刘毅之间似乎相安无事。
第二年即义熙八年（公元412年）四月，刘裕的弟弟、荆州刺史刘道规因病请求返回京师。朝廷改授其为都督豫州、江州及扬州之宣城、淮南、庐江、历阳、安丰、堂邑六郡诸军事，豫州刺史，持节，常侍，征西大将军如故，也就是说，将刘毅与刘道规对调。然而，由于刘道规病重，未能接受豫州刺史一职。刘道规在荆州数年，秋毫无犯，临行前，两名随身卫士将府中的凉席拿到船上，刘道规即将二人拖到街市中斩首，同年闰六月，刘道规病死，终年43岁。
刘道规的死，让东晋朝廷又开始进行了新一轮的权力博弈。
经过一番讨价还价，刘毅接替荆州刺史，腾出的江州刺史一职，交给了孟怀玉，豫州刺史一职交给了青州刺史诸葛长民；诸葛长民的青州刺史交给了宣城内史檀祗；冀州刺史则由刘穆之改为刘敬宣。去年，刘裕消灭南燕后，在淮河以北设立了北徐州，任命哥哥刘道怜为北徐州刺史，驻防彭城，此时不变。
刘毅以朝廷近畿的豫州、江州二州换取上游荆州，表面上看，得大于失，但实际上是得不偿失。这是因为，刘裕、刘毅二人的根本在北府。义熙元年，刘裕即以豫州换取了刘毅的兖州，牢牢控制了北府旧地，而将刘毅调往密迩京畿的豫州，虽然豫州从地理上更加接近京师，但刘毅却失去了旧有的根据地。如今，八年过后，刘裕故伎重演，又将刘毅从他经营了七年多的豫州调往上游荆州，而刘道规在荆州也已经苦心经营了七年之久。且刘道规离去后，未带走一位荆州故吏，表面上看，这是刘道规高风亮节，实际上，未尝不是牵绊刘毅的一种策略。刘裕从刘毅手上拿到了豫州和江州，将下游完全控制到自己手中，而刘毅则将要前去陌生的荆州，并失去了朝廷内权。对于刘裕而言，趁着刘毅前往荆州上任、在荆州立足未稳之际，对其实施突袭，将是解决刘毅问题的一个最佳时机。
东晋朝廷授予刘毅的官职为都督荆州、宁州、秦州、雍州四州及河东、河南、广平、义成四郡诸军事，卫将军，开府仪同三司，荆州刺史，持节，公如故。刘毅接受任命后，尚且不知危险就在眼前，显得志得意满。为扩大自己的势力范围，他又上书朝廷称，荆州户口不足十万，兵器缺乏，广州虽萧条，但能够出产颜料，请求加督交州和广州。刘裕当然对刘毅的意图心知肚明，但他欲擒故纵，麻痹敌人，于是，同意了刘毅的请求。
除了要求加督交广二州，刘毅还对左卫将军刘敬宣念念不忘。
刘毅与刘敬宣的过节路人皆知，刘敬宣伐蜀失利后，刘毅曾千方百计欲将其置之死地，后经何无忌强力劝解，这才作罢。此时，刘毅又对刘敬宣说∶“我将去西部上任，想以你为长史、南蛮校尉，有辅佐我的意思吗?”刘敬宣当然知道自己一旦成为刘毅的下属，势必会被刘毅借故除去，因此十分担心。他向刘裕说出了自己的忧虑，刘裕笑道∶“老兄放心，我保证老兄平安。”不久，刘裕就任命刘敬宣为使持节、都督北青州军郡事、征虏将军、北青州刺史，领清河太守，很快又升领冀州刺史。北青州治所在东阳城，是刘裕平定南燕后，命令北青州刺史羊穆之构筑的。
桑落洲惨败后，刘毅的豫州部队几乎全军覆没，不久，留后的主簿袁兴国又在历阳发动叛乱，可以说，刘毅的政治资本受到了空前打击。为巩固地位，以防万一，刘毅在西上之际，带走了一万多人的豫州旧部和江州部队。与此同时，他还请求朝廷允许丹阳尹郗僧施为南蛮校尉、后将军司马，以毛修之为卫将军司马、辅国将军、南郡太守，刘裕也都答应了，以刘穆之代替郗僧施为丹阳尹。
义熙八年（公元412年）八九月间，刘毅抵达江陵以后，大量调整荆州原有的地方官员，安插亲信。当时，正值刘毅病重，郗僧施等人担心刘毅一旦去世，在荆州的刘毅一党将群龙无首，面临灭顶之灾。于是，他们让病中的刘毅请求朝廷允许自己的堂弟、兖州刺史刘藩西上荆州，作为自己的副手。刘裕也假装同意了。
九月初，刘藩从治所广陵（江苏扬州）前往京师朝见，刘裕当即下令将其逮捕，一同被捕的还有刘毅的另一位同党、尚书仆射谢混。
九月十二日，刘裕以晋安帝司马德宗的名义下诏，公布刘毅的罪状，并将刘藩、谢混二人赐死。
处死兖州刺史刘藩后，刘裕即任命自己的哥哥、北徐州刺史刘道怜改任青州、兖州二州刺史，镇守大本营京口；以姨表兄弟刘怀慎接任北徐州刺史，镇守彭城；以青州刺史诸葛长民为豫州刺史，而以檀祗为青州刺史。
从整个安排上看，北有镇守东阳城的北青州刺史刘敬宣，中间是驻守彭城的北徐州刺史刘怀慎，然后是自己的亲哥哥刘道怜驻守京口根据地，而以檀祗镇守京口对岸的广陵，可以说，刘裕已完全控制了北府传统的势力范围。至于诸葛长民，同属中兴功臣，但此人性格贪婪，聚敛大量美女财宝，为地方之患。将其从青州调离，入主豫州，名义上是提拔了，实际上，刘裕是将异己势力赶出了北府旧地，而且，豫州一万多文武将士均被刘毅带走，豫州实力已大不如前了。
九月十五日，刘裕即率领各路大军从建康出发，西上讨伐刘毅。参军王镇恶请求拨付给自己一百艘轻型战舰，担任大军先锋。九月二十九日，大军到达姑孰，刘裕即以王镇恶为振武将军，命其与龙骧将军蒯恩率领一百艘轻型战舰作为前锋，率先向西进发。
王镇恶接受命令后，在鹊洲、浔阳、沔口、巴陵四地因遇到大风共耽误了四天，到十月二十二日，他们来到豫章口，距离江陵城仅仅二十里。
王镇恶、蒯恩这支突袭部队，一路上均对外宣称是兖州刺史刘藩的军队，因此没有人怀疑，连刘毅也信以为真。
抵达豫章口以后，王镇恶、蒯恩率领部队弃船登岸，分为两队，蒯恩在前，王镇恶居后。停泊在岸边的每艘船上都留下一两人，岸上则插六七面大旗，放置一面战鼓，王镇恶对留守的士兵说∶“估计我们抵达城下，就擂鼓，造成后面有大军到来的假象。”他又另外分出一支军队前往江津水上要塞，烧毁荆州船只。王镇恶率军径直前往偷袭江陵，他对前军说∶“如果有人问及，就只说是刘兖州到了。”荆州百姓和荆州守军都对此深信不疑。
这支偷袭部队离江陵城还有五六里的样子，正巧遇到了刘毅部将朱显之带着十几个骑兵、几十个步兵前往江津。朱显之问是何人的部队，士兵们回答是刘兖州到了。朱显之非常警惕，他飞马向前逼问刘兖州在哪里，士兵们回答在队伍的后面。朱显之来到后队，却没有发现刘藩，反而看到士兵们携带着攻城器械，同时又看到江津方向火光冲天，而江上也传来了阵阵战鼓之声。朱显之意识到这绝非刘藩之军，他调转马头，飞马回城，向刘毅报告∶“城外出现大军，似乎是从下游而来，即将进城，江津的船只已经被烧毁!”
刘毅立即传令关闭城门。
然而，城门尚未来得及关闭，王镇恶率领的晋军已尾随而至，闯入了外城。
大城之内，刘毅有八队士兵一千多人，已经集合。蒯恩率军从东门入城后，即向北进攻射击厅，向前进攻内城的东门；王镇恶从东门入城后，便进攻内城的西门，又分兵进攻内城的南门，与此同时，还纵火焚烧了外城的南门和东门，又派人将诏书、赦文及刘裕写给刘毅的书信都传给刘毅。刘毅看也不看，全部将其烧毁。
在内城以内，刘毅尚有广陵、京口旧部六队一千多人，豫州西府旧部两千多人。守军还不相信刘裕会亲自前来，于是，双方展开了激烈的战斗。
当时，卫将军长史谢纯正要前往拜见刘毅，听到出事，手下劝说他赶紧回家避难，谢纯斥责道∶“我是人家的下属，要逃到哪里呢?”遂进入州政府。谢纯，是谢安二哥谢据少子谢允的二儿子，谢纯的大哥谢裕与刘裕关系甚深，而谢纯却是刘毅的长史，对刘毅忠心耿耿。谢纯的少弟谢述，就是后来大名鼎鼎的"小谢"谢脁的爷爷。
当天中午饭的时候，战斗打响，一直持续到下午四点左右，最后，荆州守军逃的逃，降的降，内城守军逐渐稀少。有一个叫王桓的人，家住江陵，曾经亲自斩杀桓谦，被刘裕赏识，作为亲随。前不久，王桓请求回江陵探亲，迎接家眷上京，这时，他也率领十几个人协助王镇恶进攻内城。王桓熟悉地形，他在内城东门以北三十步的地方挖掘了一处通进内城的洞穴，王桓最先进入，王镇恶率众从后跟进，于是，突入内城，与内城守军短兵相接。
王镇恶所率将士与刘毅从下游带来的将士，很多是表兄表弟等亲戚关系的，王镇恶让士兵们边打边谈，并告知荆州守军这次是刘裕亲自率领大军前来。一时间，内城守军军心大乱，斗志全无。
战斗到傍晚，内城衙门堂前守军战线被攻破，刘毅猛将赵蔡被斩杀，而刘毅的亲兵却仍然关闭东西厢房，固守死战。王镇恶担心深夜不分敌我，自相残杀，胜负难料，就率军退出内城，打开南门，给刘毅留下逃路。
刘毅担心南门外有伏兵，半夜三更，他率领身边三百多人打开内城北门逃出。刘毅常骑的战马拴在外城，仓促间，无马可骑，刘毅索要儿子刘肃民的马，刘肃民竟然不给。朱显之对刘肃民说∶“人家要取你父亲的人头，你竟然怜惜马匹不给，如今你自己逃亡，将逃到何处”朱显之将马夺来，交给了刘毅。
刘毅等人突出北门后，正遇到王镇恶的部队，无法突破，又转而冲击蒯恩所部。经过一天的战斗，士兵们均已筋疲力尽，刘毅得以突出包围，从外城东门逃奔城外的牛牧佛寺。毛修之对谢纯说∶“你只需随我而去。”谢纯不从，被乱军所杀。
义熙元年年初，刘毅占领江陵，桓氏子弟桓蔚也曾从江陵逃往牛牧佛寺，然后北逃到后秦。刘毅得知该寺一名叫僧昌的和尚隐匿了桓蔚，就把僧昌杀了。如今，刘毅来到寺外，请求入寺避难，寺庙僧人回答“过去，亡师隐匿桓蔚，而被刘毅将军所杀。如今，实在是不敢再容留外人了。”
刘毅叹息道∶“为法自弊，竟到此等田地！”走投无路的他只得上吊而死。十月二十三日，王镇恶将刘毅的尸体在江陵街市上再行斩首，并将刘毅在江陵的儿子、侄儿们全部斩杀，刘毅的哥哥刘模北逃到襄阳，雍州刺史鲁宗之将其斩首。
刘毅被杀后二十日，刘裕的大军才到达江陵城，时间是十一月十三日，这里面当然有刘裕对建康方面不放心的因素。
刘裕抵达江陵后，将郗僧施诛杀。当初，毛修之担任刘毅的卫将军司马，却一直结好刘裕。虽然在江陵之战中，毛修之与刘毅的谐议参军任集之等人拼死抵抗，但刘裕还是赦免了他。
刘裕以王镇恶平定刘毅之功，封其为汉寿县子，食邑五百户。
