背景
2024年10月14日，中国国家药监局（NMPA）官网发布消息，德曲妥珠单抗（Enhertu，商品名：优赫得）的肺癌新适应症获得上市批准。这一新药是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），针对的是存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
了解HER2基因变异特点，对于指导该基因变异的NSCLC精准治疗至关重要。
01．HER2变异发生率及患者人群分布特征
回顾性分析研究中，在中国NSCLC人群队列中1281名携带HER2体细胞变异(包括扩增)，HER2变异在NSCLC患者中的发生率为5.6% (1281/22,905)，其中55%为女性，中位年龄为58岁。HER2变异的患者大多数为从不吸烟(70.9%)和具有腺癌组织学类型(94.9%)。
02．HER2变异分子特征
在1281例HER2变异患者中，930例患者存在点突变或小片段插入突变，该类型变异频率为4.0% (930/22,905)，对检出的突变类型进行公共数据库注释，920人是携带致病性变异的。仅携带HER2扩增变异的发生率为1.5%（351/22,905）。点突变/扩增同时发生率为5.5% (70 / 1281)。
HER2常见突变主要发生在20号外显子酪氨酸激酶结构域 (80.1% [737/920])，其中Y772_A775dup是最常见的(58%[534/920])，其次是G776delins (10.7%[98/920])和S310F/Y (10.5% [97/920])(图1)。
图1. HER2致病性突变类型及占比
在70例同时发生HER2扩增及突变的患者中，61例患者发现了致病性HER2突变(图2a)。其中，Y772_A775dup是最常见的突变(50.8%[31/61])(图2b)。
图2.与HER2扩增同时发生的致病性点突变占比及分布
03．HER2共突变分子图谱分析
研究中还评估了与HER2发生共突变的基因信息，并详细对比了HER2突变与HER2扩增之间共突变基因的分布。与HER2突变相比，TP53、EGFR和CDKN2A突变与HER2扩增同时发生的频率明显更高，且CDK12、FGFR1和EGFR基因的拷贝数增加在HER2扩增组中明显更高（图3）。
图3. HER2突变与HER2扩增之间共突变基因的分布（a. HER2突变与HER2扩增共突变分子图谱b. SNV/Indel变异类型在不同分组中分布对比 c.拷贝数变异在不同分组中分布对比）
04．HER2突变/扩增患者临床特征比较
基于HER2突变组与HER2扩增组表现出不同的共突变分子图谱，研究比较了两组患者的临床特征(表1)。携带HER2突变的患者更年轻（平均53.6 vs 63岁，p<0.001），女性患者偏多（66% vs 31%, p<0.001）和从不吸烟（79% vs 50%, p<0.001）。且大多数HER2突变肿瘤为腺癌成分（98.6%），而HER2扩增肿瘤中鳞状细胞癌成分偏多（15.4% vs 0.7%, p<0.001），且TMB数值高于HER2突变组（平均值8.9 vs 3.5; p < 0.001)。
表1. HER2体系突变/扩增患者临床特征比较
05．总结
HER2改变类型有3种：基因突变、基因扩增、HER2蛋白过表达。非小细胞肺癌（NSCLC）中HER2变异主要有两种形式：一是HER2基因扩增；二是HER2基因激活突变。HER2基因突变的患者 96%为20号外显子的插入突变（最常见的形式是HER2基因20号外显子第775位插入了YVMA四个氨基酸）。HER2基因突变主要见于女性，不吸烟及肺腺癌患者。德曲妥珠单抗适应症在肺癌患者中获批，为临床基于HER2变异患者用药处方提供更有力地保障，基于多基因或单基因的HER2变异检测需求会更加明确。
厦门飞朔生物技术有限公司自主研发“人EGFR/KRAS/BRAF/HER2/ALK/ROS1基因突变检测试剂盒（半导体测序法）（国械注准 20203400094）能够检测非小细胞肺癌患者肿瘤组织中的多个关键基因突变。基因检测将有助于更精准地识别适合接受HER2变异ADC治疗的患者，推动精准医疗的发展。
参考文献
Hong L, Patel S, Drusbosky LM, Xiong Y, Chen R, Geng R, Heeke S, Nilsson M, Wu J, Heymach JV, Wang Y, Zhang J, Le X. Molecular landscape of ERBB2 alterations in 3000 advanced NSCLC patients. NPJ Precis Oncol. 2024 Oct 1;8(1):217.
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