泰达国际心血管病医院 郑 刚
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）越来越多地用于2型糖尿病（T2DM）和心力衰竭（HF）患者。已达到了一个重要的里程碑，因为SGLT2is是第一类显著降低射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者心血管（CV）死亡和心力衰竭住院（HFH）风险的药物[1~2]。任何一种药物均有潜在不良反应，SGLT2is也不例外。在SGLT2is的潜在不良反应中，泌尿生殖道（GU）感染仍是SGLT2i开始和长期使用的障碍。尽管有新指南建议，但医学界和公众对尿路感染（UTI）风险的持续误解阻碍了这种有益疗法的广泛采用[3~4]。本文旨在描述SGLT2i的益处和与SGLT2i相关的泌尿生殖道感染风险。此外，提供了在SGLT2i相关泌尿生殖道感染的背景下使用SGLT2i-的循证建议。
1 作用机制和不良事件
在正常生理条件下，钠-葡萄糖协同转运蛋白，主要是SGLT2异构体，在近曲小管中重新吸收大部分过滤后的葡萄糖，已防机体内葡萄糖的流失，在非T2DM患者，每天可以重新回收80 g/d的葡萄糖[5]。在接受SGLT2i治疗的T2DM患者中，尿葡萄糖排泄量随着血糖浓度的增加而进一步增加[6]。SGLT2i还导致钠从尿中排泄，这是由于远端肾单位钠重吸收的代偿性增加而引起的短暂性钠尿[7]。如果SGLT2is不抑制肾血管内钠的重吸收，向远端肾单位致密斑的钠输送增加，向肾小球传入动脉提供负反馈。传入小动脉的收缩减少流向肾小球的血流量，从而导致肾小球内压和肾小球滤过率（GFR）降低[7]。由于肾小球高滤过导致肾小球炎症和纤维化，SGLT2i减少肾小球滤过和肾小管功可减少进一步肾损伤[8]。SGLT2is还通过不同的复杂机制具有心肾保护作用，如通过钠/氢交换抑制对心肌细胞的直接作用，从代谢向生酮转变增加能量产生，并改善线粒体功能，改善内皮功能，症状性神经系统抑制和抗炎特性[9~10]。
泌尿生殖道感染被认为是药物诱导的糖尿病结果，为泌尿生殖道的微生物提供有利的生长环境。体外研究表明，从无糖尿病患者和对照组获得的尿液中细菌生长没有差异。然而，在尿液样本中添加葡萄糖可显著增强细菌生长[11]。体外研究表明，糖尿可诱导尿路感染的常见病原体大肠杆菌的毒力。向尿液样本中添加葡萄糖显著增加生物膜的形成和毒力因子基因的表达[12]。生殖器真菌感染（GMI）最常见的原因是白色念珠菌，而葡萄糖是许多念珠菌的生长限制因子之一[13]。在接受达格列净治疗的小鼠中，尿液葡萄糖浓度和肾脏中存活的白色念珠菌细胞数量随着治疗剂量和持续时间的增加而增加[14]。白色念珠菌在富含葡萄糖的环境中也具有促进生长的独特机制，如葡萄糖诱导蛋白，可促进宿主的粘附和相互吞噬[15]。
2 SGLT2is和泌尿生殖道感染
2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一份关于SGLT2i相关严重尿路感染风险增加的药物安全通报。该警告基于自2013年批准第一种SGLT2i卡格列净以来，在上市后不良事件报告审查中出现的19例危及生命的尿路败血症和肾盂肾炎。2018年，FDA再次就会阴坏死性筋膜炎（也称为福尼尔坏疽）的风险发出警告。这是基于12例福尼尔坏疽患者服用SGLT2i在5年上市后监测期间。本文根据临床试验和流行病学研究介绍了与SGLT2i相关的尿路感染和生殖器真菌感染的发病率。
2.1临床试验人群中的尿路感染 尿路感染的发生率在不同试验中有很大差异，这可能与不良事件评估方法和该领域随时间的推移不断变化的数据有关。在大多数研究中，SGLT2i组和安慰剂组之间的尿路感染发生率无显著差异，除在VERTIS CV试验[21]中厄图格列净（ertugliflozin）组的发生率较高（12.1% vs 10.2%）和在EMPEROR Preserved试验中恩格列净组的发病率较高（9.9% vs 8.1%）。1个72项较小随机对照试验的荟萃分析显示，尿路感染的发生率无差异（SGLT2i：8.7% vs对照：8.7%；RR=1.03）[29]。该荟萃分析结果主要代表T2DM患者的研究。最近一项对9个非T2DM患者随机对照试验的荟萃分析显示，SGLT2i型尿路感染的几率增加（OR=1.33）[30]。然而，这项研究结果的有效性可能受到随机对照试验获得的数据的影响，这些数据并非仅招募非T2DM的患者，也缺乏关于如何获得和验证亚组数据的明确描述，临床试验中重度或复杂尿路感染的发生率各不相同，部分原因是研究指出尿路感染或肾盂肾炎是住院的主要原因，尿路感染会导致败血症（即尿路败血症）。在SGLT2i的心血管结果随机对照试验中，重度尿路感染的发生率始终较低（在所有试验中均<2%）。较小随机对照试验的荟萃分析显示，肾盂肾炎和尿脓毒症的合并发病率为0.3%[29]。SGLT2i与对照组在肾盂肾炎（RR=0.78）或尿脓毒病（RR=1.03）中无差异。
2.2 流行病学研究中的尿路感染 由于随机对照试验无法捕捉包括泌尿生殖道感染在内的特定不良事件的差异，因此更大规模的观察性研究将有助于澄清相关性，特别是对于经常被排除在随机对照试验之外的代表性不足的患者群体。在2013~2015年接受SGLT2i治疗的T2DM患者的一个大型联合美国商业索赔数据库中，来自>19 000名患者的中位随访6.5个月的严重尿路感染发生率约为1.9%[31]。在倾向评分匹配分析中，与接受二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1）激动剂的患者相比，SGLT2i与更高的尿路感染或重度尿路疾病风险无关。英国和加拿大的一项基于人群的大型研究也证明了类似观察结果，尽管SGLT2i感染尿路感染的风险较胰岛素低（HR=0.74）[32]。然而，观察性研究之间的比较受到尿路感染诊断（如疾病严重程度、病原体）的不确定性和可用数据集中其他未知因素的限制。
2.3 生殖器真菌感染 生殖器真菌感染在接受SGLT2is治疗的患者中更为普遍，尤其是在女性中。治疗组SGLT2i心血管结果随机对照试验中生殖器真菌感染的发生率在0.8%~6.4%之间（而安慰剂组为0.1%~1.8%）。一项对72个随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，接受SGLT2i治疗的患者的生殖器真菌感染发生率更高（5.9% vs 1.5%；RR=3.37）。福尼尔坏疽是一种罕见但致命的坏死性筋膜炎，影响会阴和根区的浅部和深层组织[34]。一项对研究SGLT2的随机对照试验的荟萃分析纳入69 573名患者，结果显示SGLT2i组中只有3例福尼尔坏疽，对照组中有6例[35]。在一个大型美国退伍军人健康队列中，服用SGLT2is的患者的福尼尔坏疽发生率为1.14/1000患者年，SGLT2i和GLP-1激动剂之间的发生率无显著差异[36]。尽管在FDA发出警告后，有更多关于福尼尔的坏疽病例报告，因果关系以及与SGLT2i相关的福尼尔坏疽的风险尚未得到证实。
3 SGLT2i相关尿路感染的风险因素
糖尿病被认为是接受SGLT2is治疗的患者尿路感染风险因素之一。与HF或慢性肾病（CKD）人群的其他试验（0.5%~9.9%）相比，评估T2DM患者SGLT2is的心血管结果随机对照试验中的尿路感染发病率似乎更高（1.5%、18.1%和8.7%），尽管HF或CKD试验中高达67%的患者也患有T2DM。一项对4个随机对照试验的荟萃分析发现，在服用SGLT2is的患者中，T2DM患者和非T2DM患者发生尿路感染的几率无差异（OR=1.15）。缺乏关于非T2DM患者SGLT2i相关尿路感染发病率的观察性研究数据。血糖控制不佳的患者发生SGLT2i相关尿路感染的风险更高，如糖化血红蛋白水平升高和糖尿病微血管并发症所证明[37~38]。
SGLT2is可与其他降糖疗法一起用于治疗T2DM，其中一些可能增加尿路感染风险。药物相互作用测试表明，SGLT2与DPP-4抑制剂、他汀类药物、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）和钙通道阻滞剂等其他药物联合使用与T2DM患者尿路感染风险增加有关[39]。这些相互作用的潜在机制尚不清楚，观察到的风险增加实际上可能反映了糖尿病的严重程度，而非这些疗法的特定效果。尽管SGLT2is作为一类与更高的尿路感染风险无关，但研究表明，与安慰剂相比，接受更高剂量达格列净（10 mg）治疗的患者患尿路感染的风险增加（RR=1.23）[29,40]。迄今为止，没有其他证据表明不同SGLT2is的尿路传播风险存在差异。
SGLT2i相关尿路感染的其他风险因素包括年龄大于65岁、eGFR大于60 ml/min/1.73 m2和蛋白尿[37~38,41]。低eGFR与发生尿路感染之间的关联并不直观。由于SGLT2i诱导的排尿随肾功能的恶化而减少，因此较低的eGFR可能对尿路感染具有保护作用。一般来说，较低的eGFR会增加排尿困难的发生率，但不一定增加尿路感染的发生率[41]。此外，SGLT2i启动时无症状的排尿困难或菌尿与尿路感染风险的增加无关[43]。较低的eGFR和SGLT2i相关的尿路感染之间的复杂关联可能反映了与肾功能障碍的宿主防御机制受损相关的感染风险增加。这些考虑因素也可能适用于其他风险因素，包括高龄和蛋白尿。由于SGLT2is的渗透性利尿和钠尿导致的尿流量增加，可降低与糖尿相关的尿路感染风险[13]，导致尿流量异常的尿路梗阻可能增加尿路感染的风险。
SGLT2i相关生殖器真菌感染的风险因素糖尿病也是接受SGLT2is的患者中生殖器真菌感染的一个风险因素[44]。与尿路感染相比，接受SGLT2 is的患者发生生殖器真菌感染的几率在患有T2DM的患者中更高（OR=1.36），但接受安慰剂的患者发生生殖器真菌感染的几率与患有或不患有T2DM患者之间无差异（OR=1.14）[37]。然而，不同SGLT2i的生殖器真菌感染风险无差异[44]。SGLT2i相关生殖器真菌感染的其他风险因素包括生殖器真菌感染和肥胖史，尤其是女性[37,45]。由于生殖道免疫力下降，绝经后女性的生殖器真菌感染的风险可能更高，但支持性证据很少[46]。在男性中，包皮环切术与较低的生殖器真菌感染相关，可能归因于生殖器卫生维护的改善[46]。除上述风险因素外，还有许多因素影响普通人群中泌尿生殖道感染的风险，但这些因素尚未在SGLT2i的背景下进行专门研究。行为因素，包括会阴卫生和性行为，以及环境因素，如留置导尿管，也会导致泌尿生殖道感染[47]。考虑这些风险因素对于有效管理接受SGLT2is的患者的泌尿生殖道感染风险至关重要。
4 SGLT2i相关泌尿生殖道感染的临床意义
4.1 泌尿生殖道感染风险因素是否应回避SGLT2抑制剂的处方？ SGLT2的益处通常大于泌尿生殖道感染风险，即使在有风险因素的人群中也是如此。无并发症的泌尿生殖道感染史并不与SGLT2is相矛盾。复发或并发泌尿生殖道感染的患者应评估潜在的风险因素，如果潜在的病因已解决，则可能安全使用SGLT2is[48]。否则，风险因素的存在应导致更重视预防措施。
4.2开具SGLT2is处方时，泌尿生殖道感染的预防措施是什么？ SGLT2i的潜在不良反应，包括泌尿生殖道感染，应在SGLT2i开始时告知。此外，应就尿路感染和生殖器真菌感染的体征和症状以及保持良好的会阴卫生向患者提供咨询[49]。对于糖尿病患者，适当的血糖控制将进一步降低感染风险，尤其是生殖器真菌感染[44]。抗菌预防或预先给予抗微生物治疗没有任何作用。不建议在开始SGLT2i之前进行尿液培养，因为症状性菌尿不是SGLT2is的禁忌症[48]。
4.3 在泌尿生殖道感染的情况下是否应该停止SGLT2is？ 与建议暂时停用SGLT2is的正常血糖酮症酸中毒相比，美国食品药品监督管理局的标签和一般处方信息均未建议在任何严重泌尿生殖道感染的情况下停用SGLT2 is。此外，在既往随机对照试验中，发生尿路感染的患者未停止盲法分配的研究药物，与安慰剂相比，尿路感染严重程度或复发性尿路感染风险未增加。
4.4 SGLT2的实质性益处在停药后消失。 在EMPEROR减少和EMPEROR保留试验中，6799名患者以盲法接受了前瞻性停药。在停药期结束时（30天），停用恩格列净的患者心血管死亡或HFH的风险增加（HR=1.75），但停用安慰剂的患者未增加[50]。与安慰剂相比，停用恩格列净的患者堪萨斯城心肌病问卷临床总结得分下降1.6。这些发现强调了尽量减少SGLT2i中断的重要性，因为不良反应的增加最早可能在停药后30天发生。
4.5 在危及生命的感染情况下，临床医生可能认为有必要暂时停用SGLT2i[51]。 相反，大多数泌尿生殖道感染均较轻微，根据普通人群中泌尿生殖道感染的建议，在继续使用SGLT2is的同时可有效治疗[48]。然而，在现实生活中，即使在益处远远大于风险的高危患者中，SGLT2is也可能不一定停用。在一项大型观察性研究中，生殖器真菌感染与随后一年内32%的SGLT2i停药有关[45]。
4.6 常规实践中尿路感染后SGLT2i停药的比率为泌尿生殖道感染后是否应重新使用SGLT2is？ 在大多数情况下，尽管没有关于泌尿生殖道感染后多长时间可安全恢复SGLT2is的建议，但SGLT2i应重新启动[48,52]。这种知识差距可能导致临床医生不愿坚持“首先，不要伤害”的原则重新启动SGLT2is。然而，延迟SGLT2i重新启动可能会因拒绝接受疾病改良治疗而无意中导致先前稳定患者的临床恶化。因此，SGLT2is通常应在泌尿生殖道感染的整个治疗过程中持续使用。在极少数情况下，如危及生命的泌尿生殖道感染，其中与正在进行的SGLT2i相关的风险极高或无法控制的症状性生殖器真菌感染，一旦感染得到有效控制，应立即决定重新启动SGLT2is。SGLT2i重新启动后，28%的患者出现复发性尿路感染，其风险因素包括冠状动脉疾病和eGFR<45 ml/min/1.73 m2[38]。对于泌尿生殖道感染风险较高的患者，建议在开始SGLT2治疗后监测尿路感染和生殖器真菌感染的体征和症状，尤其是前两周风险最高的尿路感染[53]。
小结
尽管SGLT2i会增加生殖器真菌感染的风险，尤其是在女性中，但在随机对照试验和观察性研究中，与使用SGLT2i相关的尿路感染风险一直很低。停用SGLT2i已被证明会增加HF患者不良反应的风险。因此，应继续使用SGLT2is，同时对轻度-中度泌尿生殖道感染进行适当治疗，即使在重度感染的情况下，也应尽量缩短SGLT2i中断的时间。需多学科协会的建议和认可以及进一步的数据，以消除临床医生的犹豫，并在SGLT2处方的所有条件下建立最佳实践。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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（来源：《国际循环》编辑部）
