科学家绘制了胃壁细胞的基因突变图谱，发现了早期癌症信号和罕见的染色体异常，表明存在潜在的新诱变剂。这项研究加深了对胃癌如何发生和扩散的理解。

科学家发现了健康胃壁中的突变模式，为癌症形成的最早阶段提供了新的见解。

科学家们首次系统地分析了胃壁中的体细胞突变，以便更好地了解潜在的突变过程——其中一些突变过程可能导致癌症的发展。这项研究还揭示了以前未知的胃癌潜在病因的早期线索，值得进一步研究。

威康桑格研究所、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、香港大学的研究人员及其合作者对患有和未患有胃癌的个体的健康胃粘膜样本进行了全基因组测序。

尽管胃壁不断暴露在腐蚀性胃酸中，研究小组发现它对损伤具有很强的抵抗力。值得注意的是，他们发现到 60 岁时，近 10% 的胃壁由携带癌症相关“驱动”突变的细胞组成。此外，他们在某些人身上观察到一种罕见现象：某些细胞有三个特定染色体的拷贝——这种情况表明暴露于未知的诱变剂。

这项研究结果发表在《自然》杂志上，补充了胃肠道正常组织突变图谱。这项研究使研究人员能够探索基本的突变过程，比较全身的突变率，并进一步了解癌症发展的早期阶段。

胃癌是全球第五大常见癌症，2022年新发病例近一百万，是全球第三大癌症死亡原因，东亚和南美洲的病例最多。

增加患胃癌风险的因素包括超重、吸烟和感染幽门螺杆菌，后者可引发炎症和胃溃疡。在英国，幽门螺杆菌感染是导致大约 40% 胃癌的原因。

胃内容物呈酸性，因为它在食物消化的第一阶段起着储存器的作用。胃壁上的一层细胞——胃上皮——形成胃腺或小凹，这些腺体中含有可能导致胃癌的细胞。

我们体内的细胞在一生中都会发生基因变化，即体细胞突变。借助新的DNA测序技术，研究人员现在可以分析正常组织中的这些突变并随时间推移进行追溯，从而深入了解衰老和癌症发展的早期阶段。

在一项新的研究中，桑格研究所的研究人员及其合作者着手研究胃上皮内的体细胞突变，以探索正常的与年龄相关的突变与形成胃癌的突变之间的转变。

研究团队对来自香港、美国和英国的 30 人胃中的 238 个正常、非癌性胃腺组织样本进行了全基因组测序，其中 18 人患有胃癌，12 人未患。利用激光捕获显微切割技术，他们使用激光精确切割胃黏膜样本中的单个细胞或腺体，进行基因组测序。

研究人员发现，尽管经常接触胃中的酸性物质，正常胃腺的突变率与身体大多数细胞的突变率相似。这表明胃上皮细胞受到保护，不会受到酸性胃内容物的任何毒性作用。

然而，在胃癌患者中，一些正常、非癌性胃壁腺体在显微镜下显示出类似于向癌症转变的早期阶段的变化。这些正常腺体突变数量增加，这可能促使胃癌的发生。在癌变组织中，突变数量要高得多，表明胃癌在发展后期大大加速了突变。

一个不寻常的发现是，一些胃壁细胞携带某些染色体的三个副本——13、18 和 20 号染色体——称为三体性。此前的研究并未在其他组织中发现这种现象，这表明它是胃所独有的。在一些个体中多次发现三体性，但在其他个体中则未发现。这意味着这些个体可能接触过未知的外部诱变剂。

研究小组还发现，癌症基因中的“驱动”突变（其中许多已知在胃癌中发生突变）在 60 岁时占据了胃粘膜的近 10%。当患者经历严重的慢性炎症（已知的胃癌风险因素）时，这一比例会增加。因此，这为进一步研究慢性炎症增加胃癌风险的机制提供了一个问题。

论文第一作者 Tim Coorens 博士曾在威康桑格研究所工作，现就职于麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所。他表示：“通过研究我们一生中获得的正常组织中的体细胞突变，我们可以探索癌症发展的早期阶段。我们发现，尽管胃壁不断暴露于酸性胃内容物中，但它仍然受到保护。然而，在胃癌患者中，我们发现正常细胞中突变数量较多，类似于胃癌的早期阶段。这项研究增加了胃肠道突变图谱，包括食道、胃、小肠和结肠，以比较全身的突变率和突变过程。”

香港大学共同第一作者 Suet Yi Leung 教授表示：“我们发现了一种不寻常的现象，有些人拥有某些染色体的三个副本——称为三体性——而其他人则没有。我们从未在任何其他组织中看到过这种情况，这暗示着只有这些人中的一些人可能接触过一种未知的外部诱变剂。”

威康桑格研究所联合主要作者 Mike Stratton 教授表示：“十年前，我们对人体中发生的突变的基本过程知之甚少。现在，借助先进的基因组测序技术，我们可以研究各种正常组织中所有细胞类型的体细胞突变。这使我们能够回顾我们细胞一生的进化，了解可能导致癌症的关键突变过程。在桑格研究所，我们在研究体细胞突变的原因和后果方面处于领先地位，并探索体细胞突变也可能导致癌症以外的疾病的可能性。”

这项研究得到了威康基金会、嘉道理慈善基金会等机构的支持。

参考文献：Tim HH Coorens、Grace Collord、Hyungchul Jung、Yichen Wang、Luiza Moore、Yvette Hooks、Krishnaa Mahbubani、Simon YK Law、Helen HN Yan、Siu Tsan Yuen、Kourosh Saeb-Parsy、Peter J. Campbell、Iñigo Martincorena、Suet Yi Leung 和 Michael R. Stratton 撰写的“正常胃上皮的体细胞突变景观”，2025 年 3 月 19 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-025-08708-6

文章来源：威康桑格研究所（WTSI）

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