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衰老是神经退行性疾病的主要风险因素之一，包括自噬受损、DNA损伤、神经炎症在内的多种衰老特征在阿尔茨海默病（AD）的发生和发展中起着至关重要的作用。

线粒体自噬可以清除受损或多余的线粒体，AD患者的大脑线粒体自噬功能受损，通过诱导线粒体自噬可以改善AD小鼠的认知功能，减少小鼠大脑中的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和磷酸化tau（p-tau）。

幸运的是，天然的线粒体自噬诱导剂也有不少，比如尿石素A（UA）、烟酰胺核苷（NR）、大黄素等。UA是石榴、浆果、坚果中的植物多酚经肠道微生物代谢产生的一种天然化合物，短期UA治疗可以诱导小鼠大脑和线虫的线粒体自噬，还可以改善小鼠的学习和记忆能力，证实了UA的神经保护作用。

近日，同济大学生命科学与技术学院/同济大学附属东方医院侯羽君教授团队发表了最新研究成果，发现长期UA治疗显著改善了AD小鼠的学习、记忆和嗅觉功能，减少Aβ和tau病理。

进一步研究发现，UA是通过增强溶酶体功能诱导线粒体自噬的，UA治疗可以使溶酶体组织蛋白酶、尤其是组织蛋白酶z正常化，从而恢复AD小鼠的溶酶体功能。

美国国立卫生研究院Vilhelm Bohr教授为共同通讯作者。研究发表在Alzheimer’s & Dementia上。

在AD主要病理出现之前，可能已经发生了线粒体自噬受损，因此，对线粒体自噬进行早期干预是十分重要的。APP/PS1小鼠一般会在6个月时出现Aβ病理和行为缺陷，因此，研究人员将2月龄的APP/PS1小鼠暴露于UA并持续5个月，之后对小鼠的行为表现和大脑样本进行检测。

水迷宫实验结果表明，UA处理成功改善了APP/PS1小鼠的记忆和学习能力，小鼠表现与野生型小鼠基本一致。停止用药后的1个月再次进行测试时，经过UA治疗的小鼠相比于APP/PS1小鼠依然表现出更好的记忆能力，展现出UA治疗对AD终点的持久影响。

为了更好地模拟人类AD特征，研究人员开发了DNA修复缺陷的ADP小鼠模型，这种小鼠模型通常在12个月左右出现Aβ和tau病理。在ADP小鼠12个月开始进行UA口服给药，持续5个月，可以观察到ADP小鼠的记忆力和认知能力显著改善。

长期UA治疗改善AD小鼠的学习和记忆能力

对于AD患者经常出现的嗅觉障碍，在长期UA治疗后也得到了显著改善，小鼠不再表现出明显的嗅觉障碍。电生理实验研究显示，ADP小鼠的突触功能受损也得到显著改善。

进一步观察发现，UA治疗后，APP/PS1小鼠的前额叶皮层Aβ沉积水平降低，前额叶皮层和海马异常激活小胶质细胞数量较少，ADP小鼠大脑p-tau水平降低。

UA治疗降低AD小鼠Aβ沉积水平

为了探索UA治疗AD的潜在机制，研究人员对APP/PS1小鼠的海马组织进行了基因表达的微阵列分析，发现与野生型小鼠相比，溶酶体相关基因发生显著变化，其中组织蛋白酶z（Ctsz）在APP/PS1小鼠中显著上调，UA治疗后恢复至野生型水平。溶酶传感器测试显示，UA治疗显著改善了溶酶体功能，促进了溶酶体酸化，敲低Ctsz表达会影响UA诱导的溶酶体功能改善。

除了溶酶体的变化，研究人员还发现UA调节特定炎症因子（IL-1β、IL-10）的表达、降低促炎细胞因子和炎症信号通路（如NF-κB、AIM2、pSTAT3/STAT3的表达，并通过提高线粒体自噬相关蛋白表达来改善线粒体功能，还有助于减少DNA损伤。

UA改善AD症状的机制

总体来说，研究确定了中长期UA治疗AD的潜在机制，涉及到海马和前额叶皮层区域的多种神经病理学，对突触功能、Aβ沉积、p-tau、神经炎症、溶酶体功能和DNA损伤等都具有改善功能。研究也首次证明了Ctsz在UA治疗AD中的重要作用。

研究强调了溶酶体功能障碍在AD发病机制中的重要性，表明UA在AD治疗中的发展前景。

参考文献：

Hou Y, Chu X, Park J H, et al. Urolithin A improves Alzheimer's disease cognition and restores mitophagy and lysosomal functions[J]. Alzheimer's & Dementia, 2024.

本文作者丨王雪宁