威廉姆斯综合征 (WS) 是一种相对罕见的微缺失症，发病率高达 1：7,500。该病因于减数分裂时低拷贝 DNA 重复元素错配。大多数威廉姆斯综合征 (WS) 患者的缺失大小相似，导致 7q11.23 染色体上 25-27 个基因的一个拷贝丢失。这种独特的疾病会影响多个系统，主要特征包括但不限于心血管疾病（特征性大动脉狭窄，最显著的是瓣上主动脉瓣狭窄）、独特的颅面外观和特定的认知和行为特征，包括智力障碍和过度社交。基因型-表型证据最强的是弹性蛋白 ( ELN ) 基因，该基因决定了威廉姆斯综合征 (WS) 的血管和结缔组织特征，以及转录因子基因GTF2I和GTF2IRD1，基因解码表明这些基因突变会影响智力、社交功能和焦虑。越来越多的证据还将表型后果归因于BAZ1B、LIMK1、STX1A 和 MLXIPL的缺失，但还需要做更多的工作来了解这些缺失对临床结果的影响机制。在世界上一些地区，疾病得到诊断年龄已经下降，因为染色体微阵列等技术进步使临床医生能够在没有正式怀疑的情况下对威廉姆斯综合征 (WS) 做出诊断，从而允许医学和发育专家尽早干预。威廉姆斯综合征 (WS) 所有主要特征的表型变异性都很大，但这种变异性的具体来源是佳学基因解码工作的重要内容之一。进一步基因解码以确定造成这些差异的因素可能会导致基于机制而非基于症状的治疗方法，因此应该成为基因解码的重点。
为什么佳学基因重点观注威廉姆斯综合征 (WS)基因检测的作用与必要性威廉姆斯综合征 (WS；也称为 Williams–Beuren 综合征；OMIM 194050) 是一种独特的多系统疾病（图 1）。最常见的受累部位包括心血管、中枢神经、胃肠道和内分泌系统，但任何器官系统都可能受到影响。威廉姆斯综合征 (WS) 作为一种独特的临床综合征在20 世纪中叶就已经被认识到。在随后的约 60 年里，对其表型的了解不断扩大。
图 1. 威廉姆斯综合征的显著特征。
图 1. 威廉姆斯综合征的显著特征。图中标明了威廉姆斯综合征患病高峰的年龄和受影响器官系统的显著体征或症状的频率。粗体特征是正文中临床诊断部分列出的常见表现特征。
a 同时发生的自闭症谱系障碍 (ASD) 估计值各不相同 (12–20%)。大多数患有 Williams 综合征的 ASD 患者属于 Wing 和 Gould 的活跃但古怪的 ASD 亚型292 ，而不是冷漠的 ASD 亚型 。因此，Williams 综合征中的 ASD 诊断和干预措施很复杂，理想情况下，应由熟悉这两种疾病的从业人员参与。b声音敏感性包括以下一种或多种：听觉过敏、听觉痛、听觉异常性疼痛和听觉着迷。ADHD，注意力缺陷多动障碍；CV，心血管；DM，糖尿病；GERD，胃食管反流病；ID，智力障碍。
佳学基因检测现在知道，大多数威廉姆斯综合征 (WS) 患者都会患有心血管疾病，最常见的异常是中型和大型动脉的血管狭窄（称为弹性蛋白动脉病）。根据发病的部位、严重程度和时间，血管病变的治疗包括非侵入性或手术干预，并辅以终身监测。其他心血管特征包括高血压和心血管猝死风险（风险略有增加）。神经发育表型独特且多面。轻度至中度智力障碍很常见但并不普遍，并且与相对优势和劣势的独特认知特征同时出现。此外，还有一种特征性的性格特征，包括过度友善、注意力不集中和/或注意力分散、非社交特异性恐惧症和焦虑。
威廉姆斯综合征 (WS) 的遗传基础于 1993 年首次被发现，当时荧光原位杂交(FISH) 基因解码显示 7q 17染色体上的弹性蛋白等位基因 ( ELN ) 缺失。佳学基因检测现在知道威廉姆斯综合征 (WS) 是由 7q11.23 染色体上小于 2 百万碱基对 (Mb) 的微缺失引起的，并且局部基因组结构易于导致这种缺失从头发生 。因此，患有威廉姆斯综合征 (WS) 的个体对于映射到此间隔的 25-27 个基因是半合子，并且几个关键基因的基因产物的减少导致了威廉姆斯综合征 (WS) 表型的特定方面。
自威廉姆斯综合征 (WS) 首次被描述以来，佳学基因检测对表型的复杂性和变化性质、威廉姆斯综合征 (WS) 的遗传基础、导致特定表型的机制以及某些干预措施的好处的理解已经取得了进展。然而，仍有许多未解问题。因此，优化护理和改善结果的能力有限。
在《威廉斯综合征的临床诊断与基因检测》中，佳学基因检测简要介绍了生命周期中某些威廉姆斯综合征 (WS) 特征，概述了当前和新兴的诊断技术，讨论了某些最具影响力的威廉姆斯综合征 (WS) 特征的遗传基础，并详细说明了已知的病理生理机制。这些信息对于制定未来高优先级基因解码问题至关重要，这些问题的答案可能会加速威廉姆斯综合征 (WS) 特异性治疗。
威廉姆斯综合征基因检测的大数据分析威廉姆斯综合征 (WS) 是一种罕见的泛族遗传病。尽管这种综合征在世界各地的不同人群中都有描述，但大多数报告都涉及临床和分子学发现，很少关注流行病学数据。最广泛引用的流行病学基因解码来自挪威，该基因解码报告称每 7,500 个活产婴儿中就有 1 个患有此病，这一患病率高于许多非流行病学来源中经常引用的患病率。威廉姆斯综合征 (WS) 非常罕见，大多数医生、科学家和基因解码人员都不熟悉它。
在过去的几十年中，威廉姆斯综合征 (WS) 的诊断年龄呈低龄化趋势，尤其是在分子诊断检测更为普及的高收入国家。在美国和澳大利亚的队列中，诊断年龄中位数自 20 世纪 80 年代以来下降了 2 岁多，降至 1 岁左右。然而，其他国家的系列基因解码表明，即使可以进行分子确认，诊断通常仍在儿童期而不是婴儿期确立 。几项基因解码报告称，由于各种因素，在非洲人群（或非洲裔人群）中诊断威廉姆斯综合征 (WS) 特别困难。不幸的是，几乎所有关于威廉姆斯综合征 (WS) 的基因解码（无论主题如何）都描述的是白种人，很少有基因解码发表了参与者代表不同人群的基因解码。值得注意的是，没有临床明显的心血管疾病是诊断较晚的重要原因。
男性和女性的威廉姆斯综合征 (WS) 患病率相当。但男性更容易患严重心脏病，尤其是主动脉瓣上狭窄 (SVAS) 。没有证据表明威廉姆斯综合征 (WS) 患病率会随着父母年龄的变化而变化。此外，表现型的一致差异与传递父母的性别有关（即缺失发生在精子还是卵子中）。
血管异常，例如 SVAS 和其他大动脉（包括肺动脉、降主动脉、肾动脉、肠系膜动脉和冠状动脉）的狭窄，是导致整个生命周期发病和死亡的因素。其他特征，例如憩室病和主动脉瓣或二尖瓣功能障碍，也可能影响老年人群的死亡率，但迄今为止文献中尚未充分量化。据报道，猝死发生率为 1：1000 患者年，常与心脏手术中使用镇静剂或麻醉剂有关；该比率是年龄匹配的一般人群的 25 到 100 倍 。已描述了几个成年人队列，参与者年龄高达 86 岁，但很少有基因解码包括长期的成年人随访，因此很难准确估计威廉姆斯综合征 (WS) 患者的预期寿命。
威廉姆斯综合征的基因解码威廉姆斯综合征 (WS) 的一般机制20 世纪 90 年代，有令人信服的证据表明威廉姆斯综合征 (WS) 是一种常染色体显性遗传病。目前尚不清楚非遗传风险因素是否会导致威廉姆斯综合征 (WS) 的发生。
基因组结构和重排威廉姆斯综合征 (WS) 是由威廉斯综合征关键区 (WSCR) 的病理性缺失引起的，WSCR 是一个 1.55–1.83 Mb 的区域，包含 7q11.23 染色体上的 25–27 个独特的蛋白质编码基因。由于存在称为低拷贝重复序列 (LCR) 的大型复杂节段重复，WSCR 经常发生重排，这些重复彼此高度相似，且位于 WSCR 的侧翼。LCR 延伸数百千碱基，由组织成不同区段（指定为 A、B 和 C）的基因和假基因组成，并且包含大片核苷酸同一性 >99% 的片段。它们被认为是在灵长类动物进化过程中出现的 — — 首先通过较小片段的复制，然后通过转座因子（例如Alu介导的）改组，产生了当今人类中存在的复杂排列。
在减数分裂过程中， LCR 介导高度相似的 DNA 序列之间的非等位基因同源重组 (NAHR) 事件，导致区域 39、41 – 43 内从头拷贝数变异 (CNV) 事件的发生率增加。威廉姆斯综合征 (WS) 缺失通常通过彼此直接方向的 B 区段序列之间的 NAHR 发生，特定的断点取决于 NAHR 的精确位置。互惠事件（即相同基因组区域的复制）会产生一种称为 7q11.23 复制综合征的病症，导致每个 WSCR 基因有 3 个拷贝。B 区段（具有最高核苷酸同一性的 LCR）之间的重组以倒置而非直接方向进行，会导致介于中间的染色体片段发生倒置。这种倒位在普通人群中占 6-7% ，不会引起症状，但似乎会增加随后减数分裂重排的发生率。在威廉姆斯综合征 (WS) 儿童的遗传父母中，也观察到了其他 LCR 特异性重排的发生率更高。
绝大多数威廉斯综合征 (WS) 缺失 (~90%) 跨越 7q11.23 染色体上威廉斯综合征关键区域 (WSCR) 中 155 百万碱基对 (Mb) 的区域，包含 25-27 个蛋白质编码基因，其余区域略大 (1.83 Mb) 。较大、不太常见的缺失发生在低拷贝重复 (LCR) 之间，被称为“A 区块”，存在于类人猿中，而较小、更常见的缺失发生在“B 区块”之间，仅存在于人类中。B 区块源自较最近的进化复制事件，具有比 A 区块更高的序列同一性。WS缺失通常通过彼此直接方向的 B 区块序列之间的非等位基因同源重组发生；然而，反向方向的 B 区块之间也会发生重组，导致中间染色体片段的倒位较小的非典型缺失很少发生，但可以为基因型-表型关系提供有价值的见解。许多定位到 WSCR 的基因有多个名称（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/）。ID，智力障碍。
非典型缺失虽然大多数缺失跨越 7q11.23 上典型的 1.55–1.83 Mb 间隔，但有些个体的罕见缺失涵盖更小或更大的 WSCR 片段，通常有一个共同的断点和一个独特的断点。超出 WSCR 的较大缺失通常会导致其他特征。当这些缺失延伸至端粒并跨越YWHAG和/或MAGI2基因时，癫痫发作很常见，尽管也有报道称典型缺失的个体患有癫痫。着丝粒侧包含AUTS2基因可能导致威廉姆斯综合征 (WS) 患者的头部尺寸比通常的要小 ，较大的缺失也会改变特征性的威廉姆斯综合征 (WS) 行为特征。尤其是HIP1（以前称为HSP27 ）的缺失与更严重的智力障碍有关。
较小的缺失会导致经典威廉姆斯综合征 (WS) 中出现的部分表型特征，但缺失大小与特定表型特征之间的明确相关性具有挑战性， ELN除外。这可能是由于小缺失的稀缺性和多样性、表型评估方法的不同以及基因缺失的组合效应的可能性很高。下一节将讨论几种特定的基因型-表型关系。
基因组分析。7q11.23 区域的 CNV 事件已被证实会影响整个基因组的基因转录和 DNA 甲基化。对威廉姆斯综合征 (WS) 淋巴母细胞系的初步基因解码发现了与糖酵解和神经元迁移有关的基因失调，而随后对血液 RNA 的基因解码则强调了与 B 细胞活化、RNA 加工和 RNA 运输相关的三个基因表达模块的上调。
通过将体细胞重编程为诱导性多能干细胞 (iPSC) 并将它们引导至特定细胞谱系，可以对更多相关细胞类型进行转录组分析。例如，威廉姆斯综合征 (WS) 患者的 iPSC 衍生皮质神经元显示与神经递质受体活性、突触组装和钾通道复合物相关的基因表达降低。将威廉姆斯综合征 (WS) iPSC 中的基因表达与 7q11.23 重复综合征患者的基因表达进行比较后发现，许多差异表达基因具有对称相反的表达模式。在 WS（7q11.23 缺失）患者和 7q11.23 重复综合征患者的血液 DNA 的 DNA 甲基化分析中也观察到了类似的对称基因剂量依赖性模式，这表明该区域的 CNV 会影响基因组的表观遗传调控。
分子机制WSCR 包含 25–27 个基因和几个非编码 RNA。关于这些基因如何对威廉姆斯综合征 (WS) 表型产生影响的了解因为基因解码技术的使用而不断明确（图 2）。有几种小鼠模型为这些努力提供了参考，包括单基因敲除、整个 WSCR 的缺失（CD）和两个半缺失（PD 和 DD）。为了完善基因型-表型相关性，佳学基因检测将仅关注选定的单基因敲除模型。
图2. 删除威廉姆斯综合征关键2区域的关键基因的表型后果。
图2. 删除威廉姆斯综合征关键2区域的关键基因的表型后果。图中描绘了威廉姆斯综合征关键区域 (WSCR) 中六个基因的推定或阐明的基因型-表型关系，包括弹性蛋白 (ELN)、通用转录因子 II-I (GTF2I)、BAZ1B、LIM 结构域激酶 1 (LIMK1)、突触素 1A (STX1A) 和碳水化合物反应元件结合蛋白 (ChREBP)。小鼠模型和威廉姆斯综合征患者中的表型适用于ELN和GTF2I基因，因为目前它们的作用机制最为明确，并且它们提供了最佳的治疗靶点。
7 个基因（BAZ1B、VPS37D、STX1A、LIMK1、CLIP2、GTF2IRD1和GTF2I）具有 0.9 或更高的功能丧失不耐受概率 (pLI) 评分，这表明 WSCR 中只有一部分基因直接影响表型。 pLI 评分是通过检查群体中功能丧失变异的频率来计算的；变异数少于预期与评分较高相关，意味着致病可能性较大。 值得注意的是，在威廉姆斯综合征 (WS) 表型后果中发挥作用的支持率最高的基因是ELN，其 pLI 为 0。 同样，大量证据表明MLXIPL的缺失（pLI = 0.05）与威廉姆斯综合征 (WS) 的代谢方面有关。 这两个例子凸显了 pLI 等预测因子在识别所有致病基因方面的不足。下面概述了 WSCR 基因最典型的基因型-表型相关性。
弹性蛋白ELN基因在可伸展和回缩的组织中转录，例如肺、皮肤和弹性动脉（包括主动脉，其中弹性蛋白占血管干重的 50%）。该蛋白质由重复的疏水结构域和交联结构域组成。交联使单体能够在高度交织的聚合物中彼此结合，从而可以分配力，而疏水结构域在暴露于组织扩张（伸展）的水环境中时，通过熵驱动回缩过程 。该聚合物寿命长，沉积窗口短，计算的半衰期为 74 年。有趣的是，尽管强劲的弹性蛋白生成仅发生在早期生长和发育期间，但ELN被认为在整个生命周期内持续转录。在这个狭窄的发育窗口之外，ELN转录本很快就会被翻转。因此，转录、翻译和组装之间的这种联系值得基因解码。
ELN内有功能丧失点突变或基因内缺失的个体患有 ELN 相关的家族性 SVAS，其心血管表现与威廉姆斯综合征 (WS) 难以区分。常见特征包括大弹性动脉局部或长段狭窄（变窄） ，同时血管整体狭窄且壁较厚。主动脉瓣上和肺动脉瓣上狭窄最为常见，严重程度差异很大。虽然肺动脉狭窄通常会随着年龄的增长而改善，但主动脉侧的狭窄可能保持不变、改善或随着时间的推移而恶化 。其他血管，如降主动脉、肾动脉、肠系膜动脉和冠状动脉也可能出现狭窄，其症状指向相关终末器官的低灌注（高血压、腹痛和伴有 ST 段抬高或猝死的心脏低灌注）。即使没有狭窄，患有威廉姆斯综合征 (WS) 或家族性 SVAS 的个体也有较高的高血压和血管僵硬发生率，早在婴儿期和儿童期即可检测到。据报道，无论是否使用麻醉，猝死的相对风险都会增加；发生这种情况的确切机制是佳学基因解码的课题之一，但预计是多因素的，反映了复杂的血管病理生理学。
杂合Eln基因敲除（Eln +/–）小鼠重现了威廉姆斯综合征 (WS) 的相关心血管特征，包括主动脉壁增厚、高血压和心脏肥大，然而，很难复制威廉姆斯综合征 (WS) 患者或家族性 SVAS 患者中常见的沙漏型瓣上狭窄。表达人类ELN基因的Eln +/–小鼠和转基因Eln –/–小鼠（Eln –/– ; ELN +小鼠，其弹性蛋白水平为正常值的 30%）均不会出现明显的狭窄，尽管Eln –/– ; ELN +小鼠比Eln +/–小鼠表现出更严重的动脉壁增厚、管腔狭窄、高血压和心脏肥大。有报道称，在患有纯合Eln缺失（仅限于血管平滑肌细胞）的小鼠中，主动脉弓出现离散狭窄或缩窄（先天性狭窄）以及新内膜的发育（威廉姆斯综合征 (WS) 中节段性主动脉瓣狭窄的特征性内膜增厚）。不幸的是，这些小鼠中的大多数在出生后第 18 天内就死亡了。
关于弹性蛋白不足导致大血管动脉病的机制，人们提出了几种假说。人们认为，节段性狭窄是由于弹性蛋白减少或缺乏导致血管平滑肌细胞增殖和迁移增加而形成的。谱系追踪表明，负责动脉壁内向重塑的过量平滑肌细胞不是克隆的，而是源自中层中多个现有的平滑肌细胞。内向重塑部分是由整合素 β3 信号过量引起的，因为基因或药物抑制该途径可减轻血管病理并延长Eln –/–小鼠的寿命。其他基因解码表明，弹性蛋白不足不会导致增殖增加，而是导致中层纤维化、平滑肌细胞移动性改变和异常周向生长，从而导致管腔变小和动脉壁变厚。其他基因解码表明，Eln +/–小鼠出现高血压是其发育适应的一部分，目的是使血管壁应力正常化，利用增加的压力来支撑狭窄、僵硬的弹性蛋白不足的血管，尽管最近的基因解码表明活性氧 (ROS) 的产生也可能起到一定作用。其他几种分子和细胞机制影响弹性蛋白动脉病的发病机制，包括雷帕霉素靶点 (mTOR) 对平滑肌机械传感的干扰，以及适应性免疫系统。
除了血管疾病外，弹性蛋白功能不全的患者（和小鼠）的肺和皮肤弹性纤维受损，导致组织力学受损。威廉姆斯综合征 (WS) 的其他常见结缔组织特征也可能与弹性蛋白功能不全有关，例如脐周或腹股沟疝、声音嘶哑、早期皮肤皱纹、非典型疤痕形成和泌尿生殖系统表型。
NCF1修饰弹性蛋白介导的高血压中性粒细胞胞浆因子 1 ( NCF1 )位于 WSCR 的端粒末端。两个NCF1假基因NCF1B和NCF1C存在于典型缺失两侧的 LCR 区域。NCF1是几种 NADPH 氧化酶 ( NOX ) 复合物的调节亚基，在各种应激后会在多种细胞类型（包括内皮细胞、平滑肌细胞和白细胞）中产生 ROS 。在 ~50% 的威廉姆斯综合征 (WS) 患者中发现了去除 NCF1 的缺失。在威廉姆斯综合征 (WS) 患者和动物模型中， NCF1的缺失与对高血压和血管僵硬的相对保护有关。
GTF2I和GTF2IRD1通用转录因子 2-I ( GTF2I ) 和 GTF2I 重复域含 1 ( GTF2IRD1 ) 是位于 WSCR 端粒末端相邻基因座上的旁系同源基因。它们编码转录因子并有助于典型的威廉姆斯综合征 (WS) 行为和发育。在分子水平上，GTF2IRD1和GTF2I分别编码 BEN 和 GTFII-I，它们是具有广泛功能活性的多功能蛋白质家族的成员。
GTFII-I 是一种高度保守且普遍表达的多功能转录因子，其通过与组织特异性转录因子和与染色质重塑相关的复合物相互作用来调节基因表达。 GTFII-I 响应各种细胞外信号被激活，然后易位到细胞核。 GTFII-I 已被证明参与多个过程，包括调节胚胎发育、细胞周期、肌动蛋白细胞骨架动力学、轴突引导和表观遗传调控。事实上，一项基于 iPSC 的基因解码表明，GTF2I变异是威廉姆斯综合征 (WS) 和 7q11.23 重复综合征中疾病相关通路中 10%–20% 转录失调的原因，这种变异始于多能状态，并在发育过程中进一步扩增。
从表型的角度来看，WSCR经典缺失的个体和导致GTF2IRD1和GTF2I 缺失的较短缺失的个体通常表现出智力障碍、对熟悉的人高度社交和对陌生人无差别的社交（也称为社会脱抑制或超社交）以及社交沟通（语用）困难。相比之下，保留这两个基因的缺失的个体通常既不会表现出智力障碍也不会表现出这些社交特征。有趣的是，威廉姆斯综合征 (WS) 缺失较短（保留GTF2I但删除GTF2IRD1 ）的个体通常也不会表现出智力障碍或超社交，但他们会表现出对熟悉的人更社交和社交语用困难。关于GTF2I基因剂量在智力中的作用的进一步证据来自一个家庭，该家庭有一个非常短的重复，影响GTF2I但不影响GTF2IRD1 ；所有患有GTF2I重复的家庭成员都患有智力障碍，而那些拥有通常的两个GTF2I拷贝的人的智力平均为。
与人类一样，小鼠 WSCR（包括Gtf2i）的部分半合子缺失会导致突变小鼠社交能力增强，但也会损害运动协调性 。小鼠中Gtf2i纯合子缺失会导致胚胎死亡，原因是严重的发育异常 ，如露脑和神经管暴露，而杂合子小鼠对陌生小鼠的社交习惯受损141、142 。兴奋性神经元中 Gtf2i的选择性缺失会导致髓鞘形成改变、运动缺陷和过度社交，而通过药物挽救髓鞘形成可以使其恢复正常。在 CD（威廉姆斯综合征 (WS) 完全缺失）小鼠模型中进行脑池内Gtf2i基因治疗对与运动、社交和焦虑样行为相关的行为缺陷产生了有益的影响。
综上所述，这些发现表明，GTF2I等位基因的缺失是导致威廉姆斯综合征 (WS) 患者出现智力障碍和社交脱抑制的主要原因。即使没有缺失GTF2I ，缺失GTF2IRD1也可能导致社交沟通困难和社交行为总体增加。小鼠模型中剂量依赖性Gtf2i特异性社交和焦虑表型的发现与人类半缺失和重复综合征中观察到的发现相一致。在一项关于Gtf2i拷贝数对皮质神经元成熟和功能影响的基因解码中，具有单个Gtf2i拷贝的小鼠轴突生长增加，而具有三个Gtf2i拷贝的小鼠轴突生长减少。 GTFII-I 的轴突生长效应可能通过调节同源框蛋白 DLX5 和 DLX6的表达来实现，从而影响大脑中的兴奋/抑制平衡。这种平衡被认为是导致自闭症谱系障碍 (ASD) 的可能机制。在这方面，值得注意的是，WSCR 的缺失和重复都与 ASD 发病率升高有关。
其他候选基因。对于 WSCR 中的其他几个基因，有新证据表明它们与威廉姆斯综合征表型的成分有关。锌指结构域 1B 旁溴结构域 ( BAZ1B ) 是 B-WICH 染色质重塑复合体的成员，对于体外和体内中神经嵴细胞的正确迁移至关重要，并被认为是人类颅面发育的主要调节器。由于肠神经系统也源自神经嵴，因此肠道神经支配异常可能会导致威廉姆斯综合征 (WS) 胃肠道表型，例如运动障碍和慢性便秘。
LIM 结构域激酶 1 ( LIMK1 ) 调节肌动蛋白细胞骨架的组装和拆卸，并与威廉姆斯综合征 (WS) 患者和普通人群的视觉空间认知能力有关。Limk1 –/–小鼠表现出视觉空间缺陷、树突棘形态改变和突触可塑性降低，导致长期记忆力下降。脑源性神经营养因子和 cAMP 反应元件结合蛋白均可上调Limk1表达，提示存在潜在的治疗途径。
突触融合蛋白 1A (STX1A) 是介导胞吐囊泡融合的蛋白质复合物的关键成员，从而允许神经递质释放到突触中。威廉姆斯综合征 (WS) 患者的神经精神疾病与STX1A变异体有关。胰腺的胰岛素分泌也依赖于胞吐，2型糖尿病患者的一般人群中的 STX1A 水平确实会降低。糖尿病在患有威廉姆斯综合征 (WS) 的成年人中很常见，这表明STX1A半合子可能存在生理联系。由于MLXIPL基因（该基因编码调节葡萄糖168、169和脂质代谢170 的ChREBP转录因子）也位于 WSCR 内，因此 ChREBP 和 STX1A 都可能对威廉姆斯综合征 (WS) 的代谢表型产生影响。
DNAJC30（DNAJ 热休克蛋白 40 家族 (Hsp40)）成员 30 的双等位基因错义变异最近与人类莱伯氏遗传性视神经病变171（一种线粒体疾病）有关。迄今为止，威廉姆斯综合征 (WS) 中尚未报告类似特征。小鼠中该基因的双等位基因缺失也会导致线粒体功能障碍和行为变化172。需要做更多工作来基因解码孤立性半缺失对人类的影响，但应考虑该基因对神经发育的潜在影响。
诊断、筛查和预防临床诊断威廉姆斯综合征 (WS) 是一种多系统疾病，其器官受累模式广泛但具有特征性（图 1），包括独特的面部外观173 – 175（图 5）。由于没有针对威廉姆斯综合征 (WS) 的新生儿筛查，因此临床上会根据提示性体征和/或症状考虑诊断。下面，佳学基因检测概述了促使考虑威廉姆斯综合征 (WS) 诊断的最常见表现特征。值得注意的是，系统受累的程度和确切分布可能因患者而异。
图 5. 不同种族背景的威廉姆斯综合征儿童和成人的面部特征。
图 3. 不同种族背景的威廉姆斯综合征儿童和成人的面部特征。年龄在 2 个月至 52 岁之间、具有不同种族和/或民族背景的分子学确诊威廉姆斯综合征患者的面部照片。婴儿和儿童的显著特征包括额头宽阔、眶周丰满、鼻梁扁平、面颊丰满、人中长和下巴小巧精致。许多青少年和成年人仍患有小颌畸形，面部通常会随着时间的推移而变长，而鼻梁不再平坦，嘴唇丰满，嘴巴宽大（微笑时尤其明显）。
所有照片中个人的父母或监护人均已签署同意发布其家庭成员照片的协议。青少年和成年人照片中男性多于女性仅反映出拍摄对象的可用性。
颅面差异患有威廉姆斯综合征 (WS) 的个体通常具有与其家族不典型的面部特征。婴儿和幼儿的突出特征包括宽额头、眶周丰满、鼻梁扁平、脸颊丰满、人中长和小巧精致的下巴。青少年和成年人通常继续患有小颌畸形，但面部会随着时间的推移而变长，鼻梁不再平坦，嘴唇丰满，嘴巴宽大（微笑时尤其明显）。图 3展示了来自巴西的不同种族背景的儿童和成人，他们已通过分子学证实患有威廉姆斯综合征 (WS) 。
心血管异常威廉姆斯综合征 (WS) 中的心血管疾病通常表现为心脏杂音。儿童的评估最常见的表现是 SVAS 和/或主肺动脉或分支肺动脉狭窄。肺血管疾病在患有威廉姆斯综合征 (WS) 的老年人中通常不太明显。其他威廉姆斯综合征 (WS) 心血管特征，例如其他血管狭窄、隔膜缺损、高血压、血管僵硬或心电图异常，通常不是转诊的原因，但可能在诊断时存在。
高钙血症5–10% 的威廉姆斯综合征 (WS) 儿童会出现可采取行动的高钙血症（血清钙 >12.0 mg/dl），通常在 6 至 30 个月大时出现。虽然有些高钙血症儿童表现为易怒且进食不良，但其他病例是通过实验室检测偶然发现的。
增长担忧平均而言，患有威廉姆斯综合征 (WS) 的儿童和成人比同龄人身高矮。一旦确诊，即可使用威廉姆斯综合征 (WS) 专用生长图表绘制儿童预期生长。此外，许多患有威廉姆斯综合征 (WS) 的婴儿会表现出长期绞痛，可能因口腔运动延迟或敏感而难以喂养，并且难以增加体重。
发育迟缓、智力障碍和行为特征。发育迟缓几乎是普遍存在的，75% 的威廉姆斯综合征 (WS) 大龄儿童和成年人有智力障碍 (IQ <70) ，其余大多数人表现出边缘性智商 (70-79) 和/或更具体的神经心理障碍。
许多有经验的父母几乎立即注意到与正常发育婴儿的不同，但其他父母可能不会担心，直到他们意识到患有威廉姆斯综合征 (WS) 的孩子没有达到运动或语言发育里程碑。ASD 的特征也可能导致转诊。
鉴别诊断区分威廉姆斯综合征 (WS) 与其他具有重叠特征的综合征非常重要。某些高度提示性的特征（例如 SVAS、高钙血症和特征性面部特征）存在，经验丰富的检查者如果结合这些特征，很容易对威廉姆斯综合征 (WS) 做出正确的临床诊断。尽管其他一些疾病也容易让人联想到威廉姆斯综合征 (WS)，因为它们具有相似的器官受累模式（例如胎儿酒精综合征、Rasopathies、FG 综合征），但对其具体特征的详细检查会发现与威廉姆斯综合征 (WS) 有明显差异。然而，有些人是因为一个突出的特征而就医的。根据具体的表现症状，鉴别诊断会有所不同。佳学基因检测旨在帮助该环境下的医生。临床怀疑患有威廉姆斯综合征 (WS) 应始终通过基因检测来确认（见下文）。
测试方法检测 7q11.23 微缺失最常用的实验室方法包括 FISH、多态性微卫星标记、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和染色体微阵列分析 (CMA)（表 1 ）。CMA 是目前唯一一种不需要临床医生在检测前怀疑威廉姆斯综合征 (WS) 的具体诊断的方法。除了提供缺失边界的映射和提供检测非典型缺失的能力之外，CMA 还可以识别基因组其他位置的其他 CNV 事件。MLPA 和多态性微卫星标记通常在中低收入发展中国家使用，因为它们的成本低于FISH和CMA 。
表 1.威廉姆斯综合征诊断方法概述方法现有优势目前的劣势可用方法微卫星标记低成本可能不具参考价值需要三重样本多重连接依赖性探针扩增低成本高效可以检测其他微缺失/重复（由探针覆盖率决定）要求订购供应商怀疑WS订购正确的探针荧光原位杂交高灵敏度可以检测易位（取决于探针覆盖的可用性）成本较高较小缺失的假阴性无法确定缺失大小需要订购供应商怀疑威廉姆斯综合征 (WS) 以订购正确的探针染色体微阵列高阳性率能够确定缺失大小能够确定基因组其他地方的 CNV。订购提供商无需怀疑威廉姆斯综合征 (WS) 即可订购此测试目前可用测试中成本最高的无法检测平衡易位/倒位新兴方法无创产前检测非整倍体和大量缺失或重复的产前诊断低分辨率（检测缺失 >3 Mb）面部识别软件网上有些免费软件价格不同诊断受数据库中可用照片数量的限制，根据患者的种族或民族，其疗效可能有所不同全外显子组测序在基因解码环境中执行删除检测目前临床上大多数情况下用于单核苷酸变异 成本高 缺失检测准确率最低全基因组测序在基因解码环境中进行的单核苷酸变异和 CNV 或结构变异联合检测某些情况下成本高、周转慢WS，威廉姆斯综合征；CNV，拷贝数变异；Mb，百万碱基对
面部识别软件等新技术可能有助于集中进行鉴别诊断，并且已在来自不同种族和民族背景的个体中进行了评估；该软件的诊断精度可能会随着时间的推移而不断提高。根据鉴别诊断，可能需要进行其他检测（基因测序或三核苷酸重复扩增检测）。将来，全基因组测序可能在一次检测中提供 CNV 和单核苷酸多态性检测，从而同时评估威廉姆斯综合征 (WS) 和其他可能的鉴别诊断。
复发风险如果父母一方患有威廉姆斯综合征 (WS)，则每次妊娠的后代患威廉姆斯综合征 (WS) 的风险为 50%。然而，由于威廉姆斯综合征 (WS) 相关的复杂医学和神经发育挑战，很少有威廉姆斯综合征 (WS) 成年人有孩子。如果父母双方均无威廉姆斯综合征 (WS) 临床表现，则复发风险极低，因为在绝大多数情况下 7q11.23 微缺失都是新发的。对于这些夫妇，无需对父母进行 7q11.23 微缺失检测，也无需对后续妊娠进行侵入性产前检测（尽管许多父母选择后者，特别是在分子诊断检测广泛普及的国家）。然而，很少有关于表型正常的父母复发的报道。这种复发很可能归因于父母的嵌合性或父母一方携带 WSCR 倒置。这种倒置与每次妊娠生下威廉姆斯综合征 (WS) 孩子的风险增加约五倍有关；尽管如此，不建议对表型正常的父母进行是否存在倒位检测，因为他们的复发风险——尽管高出五倍——仍远低于 0.1% 。
妊娠和产前检查关于威廉姆斯综合征 (WS) 女性妊娠的临床信息有限 。回顾这些文献，佳学基因检测发现母亲和胎儿（无论是否患有威廉姆斯综合征 (WS)）可能需要密切监测，尤其是母亲的心血管系统。
此外，没有常规产前检查可以充分筛查威廉姆斯综合征 (WS)，尽管产前超声检查有时可以检测出相关的胎儿异常。最常见的产前发现是非特异性的，即宫内生长迟缓。还可以看到各种心血管异常，范围从非特异性（例如室间隔缺损）到几乎是弹性蛋白动脉病的特异性（例如 SVAS，尽管这种发现很难通过产前超声发现）。产前检测生长迟缓与任何心血管缺陷相结合可能需要进行高分辨率产前超声检查和基因检测。
无创产前检测 (NIPT) 涉及对母体循环中的胎儿 DNA 进行测序，并可在妊娠前三个月检测出常见的胎儿染色体非整倍体。目前，即使是增强型 NIPT 平台也只能检测到 >3 Mb 的缺失，因此无法用于诊断 威廉姆斯综合征 (WS)。然而，NIPT 技术的进一步发展可能会增强产前诊断，从而影响未来威廉姆斯综合征 (WS) 的流行病学。此外，全基因组测序最终可能用于对胎儿样本进行单核苷酸多态性、拷贝数变异和结构变异的组合检测。产前诊断为家庭尽早提供遗传咨询提供了机会，使他们能够避免孩子出生后可能持续数月甚至数年的诊断过程。
临床看护与治疗大量基因解码、评论和指南广泛概述了威廉姆斯综合征 (WS) 各个方面的看护与治疗。在这里，佳学基因检测重点关注三个关键领域的管理，改进的治疗方法最有可能改善健康结果：弹性蛋白相关血管病、高血压、智力障碍、社会功能和焦虑。
弹性蛋白相关血管病如前所述，弹性蛋白功能不全的人可能会出现局部狭窄和其他血管特征。威廉姆斯综合征 (WS) 患者的血管疾病严重程度各不相同，例如，约 20% 的患者需要干预治疗 SVAS，而 30-40% 的患者在此位置几乎没有狭窄。目前，大血管狭窄主要通过手术治疗。为了缓解 SVAS，补片主动脉成形术是最常见的方法，随着时间的推移，该方法经历了几次技术改进，从单补片方法发展到扩大主动脉和两个主动脉窦的长裤形补片。最先进的方法是将补片应用于三个主动脉窦，与单补片方法相比，其残余压力梯度和再手术率明显较低。肺动脉狭窄可通过血管成形术治疗，但对其他动脉进行导管干预通常不成功。狭窄监测通过心脏病专家的定期检查和相关影像进行，并应持续整个个体的一生。
无论是否接受麻醉，威廉姆斯综合征 (WS) 患者心血管衰竭的发生率都会增加，不过这种现象的机制尚不完全清楚。年轻患者和心血管特征最严重（即双心室流出道阻塞）的患者似乎风险最高，不过一些仅有轻微狭窄的患者在麻醉过程中也遭遇猝死。这种严重的后果可能受多种风险因素影响，包括冠状动脉解剖异常以及麻醉诱导和/或维持时灌注压降低。因此，应进行仔细的术前筛查以评估麻醉相关的心血管风险，并且最好由了解威廉姆斯综合征 (WS) 麻醉风险的麻醉团队进行术中麻醉。应注意在麻醉诱导时不要急剧降低血压，以便在这个敏感时期维持冠状动脉的充分灌注。
基因解码表明，新型药物疗法可能改善弹性蛋白相关血管病变。米诺地尔是一种 ATP 依赖性钾通道开放剂，基于细胞基因解码和遗传性弹性蛋白缺乏的动物模型中证据表明它可以增加弹性蛋白的产生，并且它可以改善小鼠与年龄相关的弹性纤维退化，因此受到了广泛关注。然而，一项随机、双盲、安慰剂对照试验 ( NCT00876200 ) 基因解码了为期一年的米诺地尔治疗对 17 名威廉姆斯综合征 (WS) 患者的影响，未能显示主要结果指标 (颈动脉内膜中层厚度) 有所改善。这项试验确实显示管腔大小在相同时间间隔内有所增加 (次要发现，与之前对小鼠的基因解码一致)，同时还会出现预期的常见不良反应多毛症。
替代治疗方法可能针对影响弹性蛋白表达的各种调节途径。例如，ELN mRNA 的编码区和 3ʹ UTR 都富含 miR-29 和 miR-15 的结合位点，这两种 microRNA 在出生后晚期主动脉中上调，同时成熟的ELN mRNA 水平下降。miR-29 的拮抗作用会增加单倍体不足细胞和生物工程血管中的弹性蛋白表达211。
高血压弹性蛋白不足也与高血压有关，但临床上血压显著升高的风险会因缺失大小和 NCF1 基因剂量而改变。由于可能存在右臂血流加速（所谓的康达效应）和/或主动脉缩窄，应测量双臂和至少一条腿的血压。如果检测到持续的血压升高或压力差异（分别在手臂或手臂和腿部差异），应考虑对心脏和升主动脉（通过超声心动图）和肾/腹部血管（通过多普勒超声、CT 血管造影或 MRI/MR 血管造影）进行额外的影像学检查（当可用时），以评估影响肾灌注的局灶性或长段狭窄的存在，并可能从手术干预中受益。腹部听诊还可以发现狭窄部位的杂音（异常声音）。
血压升高通常始于儿童期，并随着年龄的增长而增加。与狭窄不同，大多数高血压病例都采用药物治疗 。目前，专家尚未就威廉姆斯综合征 (WS) 患者的最佳抗高血压药物达成共识。同样，对Eln +/–小鼠的基因解码表明，没有哪种药物可以治疗弹性蛋白介导的高血压。但是，由于血压会影响管腔大小，进而影响终末器官血流，因此必须注意不要将压力降低到管腔大小和终末器官血流病理性减少的程度。
出于这个原因，利尿剂可能不是威廉姆斯综合征 (WS) 患者血压管理的理想或首选。此外，当怀疑高血压是由肾血管原因引起时，应谨慎使用血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂。由于高血压风险与通过 NOX 信号通路产生的 ROS 有关，潜在的治疗策略可能包括限制 ROS 产生或影响通过 ROS信号传导的治疗。
智力和社会功能尽管GTF2I和GTF2IRD1（如上所述）的作用是迄今为止最详细的描述，但 WSCR 内多个基因的缺失可能会导致智力障碍、社会功能改变和焦虑。
威廉姆斯综合征 (WS) 与发育迟缓有关（预期的发育里程碑如图6所示）。发育迟缓通常会导致轻度到中度的智力障碍，不过也有少数人有严重的智力障碍，或者在另一个极端，智力水平处于平均水平。相对于对整体智力水平的预期，这种整体能力水平掩盖了优势和劣势的表型模式。一般来说，语言和非语言推理能力比整体智力能力的预期要强，而视觉空间构建能力（例如，笔迹和积木构建）则比预期的要弱得多。视觉空间构建由视觉处理区域促进。有趣的是，使用静息态功能 MRI 的基因解码表明，对于一般人群中的儿童，顶内沟在功能上与更多的上前视觉处理区域相连，而威廉姆斯综合征 (WS) 儿童的顶内沟则与社交区域相连。威廉姆斯综合征 (WS) 患者缺乏这种特定的功能联系，导致他们在视觉空间构建方面相当薄弱。表 2提供了语言领域内相对优势和劣势模式的更详细描述。
图 4. 威廉姆斯综合症幼儿发育的关键指标。
图 4. 威廉姆斯综合症幼儿的发育里程碑。威廉姆斯综合征患儿（黄色条）相对于正常发育儿童（浅绿色条）的中位年龄（以月为单位）以及实现各种粗大运动、精细运动、认知和语言里程碑的 90和 10百分位数。红色字体的数字表示中位年龄；黑色字体的数字表示 90百分位数（中位数左侧）和 10百分位数（中位数右侧）。TD，正常发育。
表 2.威廉姆斯综合征 (WS) a患者的相对优势和劣势模式。类别能力细节相对于整体智力水平一般模式口头词汇广度和言语类比强于预期非语言推理矩阵推理和模式完成强于预期视觉空间构建绘画、书写和积木搭建远弱于预期语言概况语音处理了解语言的语音结构并有能力运用该结构强于预期词汇量具体词汇、图片识别和命名强于预期言语短期记忆能够逐字复述所说的话强于预期语法能力能够正确说话并理解别人说的句子达到预期水平言语工作记忆能够以与原文不同的顺序（例如，以相反的顺序）复述所说的内容达到预期水平词汇深度能够准确、具体地定义单词达到预期水平关系词汇理解和使用空间、时间和数量概念以及复杂的连词（例如，然而）或析取词（例如，既不是也不是）远弱于预期非文字语言理解和运用隐喻和反讽远弱于预期话语技巧事件排序，适当提问和回答问题，保持谈话主题远弱于预期理解度监测评估自己是否理解了所说或所读的内容，如果没有理解，则采取适当的措施远弱于预期a.相对于广泛的智力能力类别和语言领域内的整体智力能力的优势和劣势。
目前的信息表明，认知能力至少在中年时期保持稳定。老年人的智商有可能下降，但数据集有限。
威廉姆斯综合征 (WS) 还与一种在西方和东方文化中都一致的典型行为特征有关。从最基本的层面上讲，这种特征包括合群和过度社交（或“过度友好”），伴有注意力问题（通常符合注意力缺陷多动障碍或 ADHD 的诊断标准）、社交问题、焦虑和情绪过度反应。掌握动机（即愿意坚持完成一项中等难度的任务）通常非常有限。
在大多数情况下，学校系统通过专门的教育和治疗服务来解决前面描述的学习和发展差异，概述如下。一般来说，美国和澳大利亚建议对婴儿至学龄儿童进行物理、职业、言语和语言治疗。相比之下，根据英国的一项家长调查，只有 20-40%的威廉姆斯综合征 (WS) 学龄儿童接受了这些服务。
威廉姆斯综合征 (WS) 的行为和精神症状可以通过家庭、学校和职业环境中的结构性和环境支持来管理，包括咨询和行为疗法。对于那些症状严重影响日常生活和生活质量 (QOL) 的患者，可能需要转诊给精神科医生以考虑药物干预。与WS相关的焦虑特别难以治疗。仍需要进行试验以确定合适的焦虑治疗方法，尽管正如对正常发育个体所显示的，认知行为疗法似乎是治疗威廉姆斯综合征 (WS) 焦虑的有效方法。用于一般人群抗焦虑的相同药物类别已在小规模威廉姆斯综合征 (WS) 患者系列基因解码中进行了基因解码，并且已广泛应用于临床实践，但其症状缓解效果各不相同。此外，正如 Thom 等人所评论的那样，对于患有威廉姆斯综合征 (WS) 的患者来说，某些药物的风险：收益比可能更不利。具体而言，由于 ADHD 药物在普通人群中的常见副作用与威廉姆斯综合征 (WS) 相关的心理和身体困难之间存在重叠，因此需要监测焦虑、情绪、心脏功能和血压。
教育和职业保障在高收入国家，很大一部分患有威廉姆斯综合征 (WS) 的小学适龄儿童在主流学校接受教育，每天至少有一部分时间与正常发育的同龄儿童一起上课；而在中学，这一比例则大幅下降。虽然没有专门针对患有威廉姆斯综合征 (WS) 的儿童的数据，但在低收入和中等收入国家，残疾儿童的入学率远低于正常发育的儿童，这不仅是由于经济困难，也是由于对智力障碍人士的歧视和负面看法。
尽管在一些高收入国家，威廉姆斯综合征 (WS) 患者接受高等教育的机会正在增加，但全球范围内，威廉姆斯综合征 (WS) 患者接受高等教育的机会非常有限。在美国一项调查中，受访者平均为中上阶层，29% 的威廉姆斯综合征 (WS) 患者参加过高等教育课程。这些课程通常侧重于学术、职业培训（包括就业安置和辅导）和独立生活技能的结合。
完成学业后，大多数患有 WS的成年人继续与父母或其他亲戚一起生活；<10% 的人独立生活 。只有 38–54% 的成年人至少有兼职工作，通常是在特殊的就业安排中，要么有偿工作，要么作为志愿者。
在学术领域，阅读技能比数学技能强得多，范围从完全无法阅读到达到相应年龄或年级的阅读理解。大约30% 的威廉斯综合征青少年和成年人具有功能性阅读能力。使用系统语音教学法（强调字母与声音的关系）学习阅读的儿童，其阅读和理解能力明显优于使用其他教学方法学习的儿童 。目前还没有关于书面作文的基因解码，人们对威廉斯综合征患者的数学能力知之甚少。
在适应性行为领域，患有威廉姆斯综合征 (WS) 的儿童和青少年的社交和沟通技能强于日常生活和运动技能。纵向基因解码表明，由于适应性技能的提高速度停滞或未能达到维持标准分数所需的速度，适应性行为标准分数在儿童期和成年期显著下降。对于患有威廉姆斯综合征 (WS) 的青少年和成年人来说，适应性行为比其智商预期的更为有限。
父母的期望值高但切合实际，再加上更好的行为规范和更高水平的掌握动机，预计会对适应性行为和学业成绩产生积极影响。即便如此，在一项针对教师的调查中，大多数教师表示，他们没有得到足够的资源来教授患有威廉姆斯综合征 (WS) 的儿童，大多数接受调查的家长认为他们孩子的老师对威廉姆斯综合征 (WS) 知之甚少。需要对各个教育水平的威廉姆斯综合征 (WS) 患者进行更多有效的教学策略基因解码。
生活质量智力障碍、医疗问题以及行为、心理和适应能力障碍的综合作用导致威廉姆斯综合征 (WS) 患者的生活质量受到相当大的限制。威廉姆斯综合征 (WS) 儿童的父母和老师报告称，他们与同龄人相处困难，包括难以建立和维持友谊，社会排斥或孤立感增加。尽管社会脆弱性很高，但自我意识有限。73% 的父母报告称他们的孩子受到伤害，威廉姆斯综合征 (WS) 患者的社交互动方式是造成他们社会脆弱性的重要原因。即使是患有 WS的青少年和成年人通常也无法意识到陌生人的危险。针对这些问题的干预基因解码既少见又至关重要。
几乎所有患有威廉姆斯综合征 (WS) 的儿童都需要多次就医以处理医疗或手术问题。这些就医给威廉姆斯综合征 (WS) 患者及其家人带来了经济和情感负担，并且常常导致他们对就医和手术产生预期焦虑。几项针对 30 岁以上患有威廉姆斯综合征 (WS) 的成年人的基因解码表明，疾病的发生频率、种类和严重程度都有所增加，并且这种趋势在 65 岁以上的人群中加速（个人观察）。
突出的成人问题包括心血管疾病、肥胖（有/无脂肪水肿）、糖尿病、失禁、听力丧失、口腔健康不良的后果、胃肠道问题（包括憩室炎）、骨矿物质密度降低和睡眠呼吸暂停。精神问题往往是最重要的。诸如此类的健康问题可能会导致居住和职业安置范围缩小、活动和身体活动受限，总的来说，它们会进一步加剧社会孤立。医疗并发症需要根据既定准则进行重点管理，而通过参与促进健康饮食和将身体锻炼活动增加到推荐成人水平的计划，可以改善一般健康状况。
患有威廉姆斯综合征 (WS) 的儿童可能会影响其他家庭成员的生活质量。与普通人群中同龄女性相比，患有威廉姆斯综合征 (WS) 儿童的母亲中同时患有广泛性焦虑症和边缘性或临床显著水平的压力的比例要高得多。感觉调节问题在威廉姆斯综合征 (WS) 儿童中非常常见，并且与更难相处的气质、更有限的适应行为、情绪调节困难和行为问题有关。反过来，儿童行为问题（尤其是外化问题）会增加母亲的压力或抚养孩子的挑战（例如，由于孩子在社交技巧方面有困难或强迫观念）。人们普遍认为威廉姆斯综合征 (WS) 儿童很快乐并且气质“随和”，而事实上大多数威廉姆斯综合征 (WS) 儿童气质相对难相处，这种差异本身可能会增加母亲的压力。家庭成员，尤其是母亲，对孩子的未来非常担忧。同时，大多数母亲也报告了有威廉姆斯综合征 (WS) 孩子带来的积极方面，包括孩子给母亲带来了快乐并改变了母亲对生活的看法。
疾病的分子机制迄今为止，只有ELN、GTF2I和GTF2IRD1与威廉姆斯综合征 (WS) 患者中可识别的关键表型明确相关，但即使对于这些基因，疾病表型和基因功能之间仍然存在巨大的知识空白。例如，已发表的文献尚未阐明威廉姆斯综合征 (WS) 中看到的整体血管狭窄是由细胞增殖的变化、血管的径向生长还是细胞-基质相互作用的改变所驱动。此外，威廉姆斯综合征 (WS) 中特征性的沙漏型狭窄特征似乎是由与其他血管系统中更普遍的狭窄和僵硬血管病理完全不同的机制驱动的。虽然对于GTF2I和GTF2IRD1而言，对大脑发育和功能有明显的影响，但基因产物减少对神经回路、白质特性、发育时间和大脑活动的直接影响尚不清楚。
为了回答这些问题，需要进一步基因解码单个基因在人类病理生理学、细胞和分子水平以及模型系统中的作用。在人类中，传统方法是根据 WSCR 缺失较少的个体来临床表征，以期为每个基因相关的性状创建更特异性的样本。目前，临床外显子组和全基因组测序正用于识别与威廉姆斯综合征 (WS) 重叠表型的个体中的罕见单基因变异（表型到基因的方法）。未来，大数据和基因型优先方法（基因到表型的方法）的转变可能为识别和进一步细化威廉姆斯综合征 (WS) 这种复杂的多系统疾病中的基因型-表型关系带来新的希望。
通过模型系统基因解码可以进一步阐明基因功能。细胞系统易于操作，并能提供基因解码蛋白质-蛋白质相互作用和基因表达的精确方法。然而，它们缺乏真正模拟人类疾病所需的复杂性（例如，多种细胞类型、组织运动和内分泌信号传导）。同样，动物模型（通常是小鼠）可能与人类疾病结果不完全匹配；例如，Eln +/–小鼠没有 SVAS，在认知条件下，小鼠行为可能不完全或不准确地对应于人类行为。iPSC、组织工程和“培养皿中的器官”的出现可能有助于弥补传统细胞培养系统中存在的一些空白。与所有疾病建模一样，最大的挑战在于体外系统能否真正模拟复杂的体内环境。脑类器官已显示出对自闭症和癫痫等发育障碍建模的潜力。血管类器官和多种组织工程方法正应用于血管基因解码。虽然取得了进展，但设计复杂的血管组织以沉积机械能力强且成熟的弹性蛋白一直很困难。随着更精确的遗传方法适应细胞和动物系统，促进特定结果的基因解码，预计未来几年这些系统将得到快速改进。
个体间差异尽管绝大多数人携带典型的 1.55–1.83 Mb威廉姆斯综合征 (WS) 缺失，但威廉姆斯综合征 (WS) 的表型变异显而易见。目前，这种变异背后的机制大多未知。环境因素和遗传修饰因素很可能都会影响威廉姆斯综合征 (WS) 患者特定体征和症状的总体外显率。
多基因风险基因解码仍处于相对起步阶段，但已为了解威廉姆斯综合征 (WS) 的特征提供了重要见解，这些特征与一般人群的常见健康状况重叠。例如，对高血压或智商产生整体影响的基因变异可能与 WSCR 中的基因以附加和协同的方式共同作用，产生大部分观察到的变异。通过这种方式，对患有微缺失疾病的个体的遗传修饰因子的基因解码可能提供一种捷径，通过充当某种敏感性筛选来识别相关的疾病途径，但明显的缺点是难以获得真正稳健的样本量。
目前尚无更多独特威廉姆斯综合征 (WS) 特征（如 SVAS 或耳聋）的多基因风险基因集，但如果能识别出来，它们可能有助于了解可能影响这些重要结果的可靶向通路。例如，约 20% 的威廉姆斯综合征 (WS) 患者需要手术矫正 SVAS，但如果确定需要手术的患者存在特定通路变异，则治疗可以针对修饰通路，而不是弹性蛋白不足本身。该领域已开展了一些基因解码，但需要开展涵盖更广泛种族和民族分布的更大规模基因解码。
其他基因解码不足的潜在变异领域包括表观遗传效应和体细胞变异。此外，人们对侧翼 LCR 区域的差异如何影响疾病结果知之甚少，这些差异很难通过当前的短读测序方法进行基因解码。另一个需要进一步基因解码的领域是环境对疾病结果的影响，无论是产前还是终生。肠道微生物群可能受到喂养困难、早期住院和药物使用增加的影响，也值得考虑。环境和基因 x 环境的相互作用可能在教育成就和适应性功能结果中发挥关键作用。
有效的治疗策略治疗策略可以通过多种方法设计：靶向基因和/或基因产物本身、靶向功能途径以及旨在治疗疾病症状和体征。对于基于基因的策略，目前正在基因解码基于 CRISPR 和病毒载体的基因治疗技术在其他罕见疾病中的应用。然而，与单基因疾病不同，威廉姆斯综合征 (WS) 等微缺失疾病带来了特殊的挑战，这些挑战与需要递送的物质很大，以及需要靶向基因的位置数量众多有关，这些位置需要改变相关表型。有可能使用先前描述的方法递送一部分基因，这可能会提高递送效率和功能。然而，已知 7q11.23 重复综合征是由于 WSCR 中至少一些基因的剂量增加造成的，因此任何治疗方法都必须涉及精心调控的基因表达或蛋白质替换。尽管在子宫内或出生后早期识别和修改靶基因的能力有可能极大地提高威廉姆斯综合征 (WS) 的精准治疗，但在该策略成为现实之前还需要做大量工作。
在未来几年，预计治疗方法将基于已知对影响威廉姆斯综合征 (WS) 表型很重要的单个基因或通路。例如，小鼠模型基因解码表明，抗 miRNA（如抗 miR29a）可能有助于增加弹性蛋白沉积，并且使用 mTOR或整合素 β3 抑制剂影响平滑肌细胞行为可以改善威廉姆斯综合征 (WS) 的血管特征。此外，已经提出了针对髓鞘形成的新药理学策略来改善神经结果。然而，每一种潜在策略都面临着传递、特异性或持久性方面的挑战。例如，miR29a 调节多个转录本，因此尽管抗 miR29a 给药可能导致弹性蛋白信息稳定性增加（从而增加翻译），但与 miR29a 结合的其他转录本也可能受到影响，从而可能导致其他并发症。在开始人体试验之前，开发额外的（非啮齿类）威廉姆斯综合征 (WS) 模型可能是有用的临床前模式。由于威廉姆斯综合征 (WS) 患者保留了 WSCR 中每个基因的一个副本，未来的基因解码可以致力于开发针对和上调剩余等位基因表达的方法。
此外，患者来源的 iPSC 可能很快会提供平台，通过该平台测试新型疗法对独特的威廉姆斯综合征 (WS) 转录途径和表型的影响。结合该技术的初步基因解码已用于筛选影响 WS 中出现的平滑肌细胞增殖增加的药物。未来的基因解码将重点放在解决或减少现有狭窄上，而不是预防狭窄，这可能与治疗更相关，并可改善临床结果，尤其是对于那些经常因狭窄而就医的幼儿。当 iPS 细胞或其基因编辑版本被视为可交付的疗法时，时机和交付机制将至关重要。
在此期间，临床医生使用针对普通人群中这些适应症开发的药物和干预措施来治疗威廉姆斯综合征 (WS) 患者的特定症状（如高血压、焦虑和高钙血症），但不知道威廉姆斯综合征 (WS) 的发病机制是否相同。例如，有几类抗高血压药物可供选择，单一疗法或联合疗法可以降低大多数威廉姆斯综合征 (WS) 患者的血压。然而，这些药物的针对性不是基于机制的，而且缺乏关于这些类别中哪些药物最适合威廉姆斯综合征 (WS) 人群症状控制的正式基因解码。先前定义的机制和修饰基因解码可以帮助缩小进行假设驱动的临床试验所需的选择范围。近期，需要对常见和高影响的医疗和行为问题进行纵向基因解码以及开放标签和双盲随机临床试验，其结果可以提供有价值的临床算法来指导治疗。
佳学基因检测未来的方向为了改善威廉姆斯综合征 (WS) 患者的健康状况，需要采取多管齐下的方法，将更多对威廉姆斯综合征 (WS) 所代表的一系列疾病和基因具有专业知识的基因解码人员聚集在一起。威廉姆斯综合征 (WS) 中的代谢和免疫差异等较新的课题也需要创新者。需要资金来创建一个大型国际联盟，该联盟将收集专注于威廉姆斯综合征 (WS) 中最相关问题的前瞻性标准化数据，并激励广泛共享在不同人群中获得的数据。这样的联盟将允许更快速地收集和传播自然史数据，这些数据对于了解长期结果和选择后续临床试验的合适终点是必需的。此外，可以通过相同的机制优化生物样本收集。最终，迫切需要专注于治疗的临床试验来提高威廉姆斯综合征 (WS) 患者及其家人的生活质量。
