溶瘤病毒（oncolytic viruses，OVs）是一类新兴的癌症治疗药物，具有在肿瘤细胞中选择性复制、递送多种真核转基因有效载荷（delivery of multiple eukaryotic transgene payloads）、诱导免疫原性细胞死亡（induction of immunogenic cell death）和促进抗肿瘤免疫的优点，以及与其他癌症治疗药物在很大程度上不重叠的可耐受安全性。迄今为止，全球已批准四种OVs和一种非溶瘤病毒用于治疗癌症，尽管T-VEC（ talimogene laherparepvec ）仍然是唯一被广泛批准的治疗方法。T-VEC适用于首次手术后复发性黑色素瘤患者的治疗，并于2015年首次获得批准。关于接受T-VEC治疗的患者临床经验的数据正在不断增加，其他各种类型的OVs治疗一系列其他癌症的临床试验数据也在不断增加。尽管研究兴趣不断增加，但要使这些药物在癌症患者中发挥全部治疗潜力，还需要更好地了解OVs的潜在生物学和药理学。

医学的迅速发展让人类从一些疾病中解脱出来，获得了治愈的手段。然而，现实中仍然有许多未解的医学难题正困扰着无数的患者和家庭。在探索各类疾病的征程中，一些人展现出了格外的勇气，尤其是当自身或者心爱之人患上无法治愈的疾病时，他们决定亲自上阵寻找新的治疗方式。

此前，或许你听过一些有关他们的故事，比如为了改变遗传性朊病毒病的必死命运，Sonia Vallabh和丈夫转行读博，为了拯救自己与更多患者而研究朊病毒病发病机制；计算机工程师Matt Might在自己的儿子患上罕见疾病后，设计了全新的AI系统，帮助儿子从海量医学信息中寻找治疗靶点。

而今天，我们要介绍的故事主人公贝娅塔·哈拉西（Beata Halassy），她是一名不幸患上了癌症的病毒学家。当贝娅塔已经尝试过现有疗法，却无法有效清除肿瘤时，她决定自己动手，从病毒中寻找消灭肿瘤的方法。贝娅塔让自己成为了试验对象，她将经过设计的病毒注射到了肿瘤内与皮下。前不久，她在《疫苗》（Vaccines）期刊公布了研究成果，结果显示这项治疗策略成功帮助她阻止了肿瘤生长，并改善了肿瘤的恶性状况。

▲贝娅塔是萨格勒布大学的一名病毒学家（图片来源：Center of Excellence for Virus Immunology and Vaccines, University of Zagreb）

癌症来袭

2016年，贝娅塔首次确诊患上了乳腺癌，同时样本分析显示是最凶险的三阴性乳腺癌。起初，贝娅塔选择了常规的治疗方式——乳房切除术和化疗。不过，两年后肿瘤卷土重来，并且癌细胞的侵袭性与之前相差无几，贝娅塔不得不再次接受了切除手术。

这次手术仍然没能阻挡癌症复发的进程，2020年，贝娅塔的胸部已经能检测到一个体积2立方厘米大的肿瘤硬块。如果按照现有的治疗方式，那么还是手术切除、化疗与放疗，然后再不安地等待肿瘤是否会再次出现。

这一次，贝娅塔不想再坐以待毙了，她想为自己做点什么。

图片来源：123RF

用病毒来清除肿瘤

作为一名病毒学家，贝娅塔清楚地意识到利用病毒的溶瘤病毒疗法（oncolytic virotherapy）能够帮助清除癌细胞。尽管贝娅塔本身的研究方向并非溶瘤病毒疗法，但她从过去的文献记录中看到了许多案例，例如一些注射了麻疹疫苗的淋巴瘤患者，肿瘤症状会有所改善，类似的情况还出现在一些注射了狂犬疫苗的宫颈癌患者身上。

目前，美国FDA仅批准了一款用于治疗黑色素瘤的溶瘤病毒疗法T-VEC，但这帮不上患有乳腺癌的贝娅塔，她需要自己寻找新的办法。

▲溶瘤病毒（图片来源：药明康德内容团队）

根据已有研究的分析，溶瘤病毒可以直接杀死部分癌细胞，从而释放出一些肿瘤抗原刺激免疫系统反应，是一种一石二鸟的抗癌策略。但在挑选病毒时，需要选择已经研究成熟且安全的病毒类型，防止病毒造成不必要的感染现象。

对于选择和培养病毒这件事，贝娅塔就比较得心应手了，有两种病毒纳入了她的考虑范畴：一种是麻疹病毒，这种病毒通过改造已经应用在麻疹疫苗中，安全性很高；另一种病毒是水疱性口炎病毒（VSV），它的感染症状非常轻微，最多与感冒类似。

万事俱备，只欠东风，接下来贝娅塔要做出最关键的决定，给自己注射病毒。

亲自上阵

贝娅塔在与萨格勒布大学研究者以及临床医生合作后，他们共同制定出了具体的方案。贝娅塔需要在下次手术切除之前完成多疗程的溶瘤病毒干预，首先在3周的时间里，每间隔3-4天向肿瘤注射一次麻疹病毒，随后则每隔一到两周注射一次VSV，这一阶段的溶瘤病毒干预时间在两个月。在这之后，贝娅塔将视情况接受肿瘤切除术，然后继续在手术位置附近的皮下注射麻疹病毒。

▲Vaccines杂志刊登了贝娅塔的研究成果

贝娅塔回忆了试验刚开始的时候，病毒干预并没有产生明显效果，肿瘤反而显得更大了。同事见状建议她停止尝试，并转为使用常规的疗法。但贝娅塔拒绝了，她认为病毒进入后肿瘤后会引起局部炎症和免疫细胞聚集，因此肿瘤看起来才会变得更大。

事实证明她是对的，在后续坚持使用病毒治疗后，肿瘤的体积开始逐渐减小。在一开始，肿瘤是一个体积约为2立方厘米的硬块，而到手术前，肿瘤体积已经消退到0.93立方厘米，并且肿瘤的质地变得更软，边界更为清晰且平坦，更加适合手术切除了。

▲溶瘤病毒疗法对贝娅塔的肿瘤有很好的效果（图片来源：参考资料[3]）

切下来的肿瘤样本显示其中有着大量的淋巴细胞浸润，与溶瘤病毒干预前相比提升了35%。贝娅塔表示自己没有出现任何明显的副作用，除了针头注射带来的疼痛感，以及VSV带来的感冒症状，她觉得一切都很好。

不过在投递研究结果的过程中，贝娅塔屡屡受阻，因为自体试验仍然存在伦理道德的问题。一些期刊编辑认为刊登贝娅塔的成果可能会促使更多人在自己身上进行试验，尤其是癌症患者更有倾向自己尝试这些方法。

为了避免这一问题，贝娅塔也在论文中强调了，在诊断癌症后，用溶瘤病毒自我治疗不应该成为首选方案。她认为自己是科学背景出身，能避免很多状况，但普通人很难做到这一点。她目前在和同事继续推进溶瘤病毒疗法的研究，不过测试对象是动物。贝娅塔希望自己的自体试验能推动相关疗法的诞生，而不是让其他人效仿自己，这也是她开展试验的初衷之一。

参考资料：

[1] This scientist treated her own cancer with viruses she grew in the lab. Retrieved November 11, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-03647-0

[2] Should You Be Able to Experiment on Your Own Cancer? Retrieved November 11, 2024 from https://unchartedterritories.tomaspueyo.com/p/should-you-be-able-to-experiment

[3] An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer. Vaccines (2024). DOI: https://doi.org/10.3390/vaccines12090958