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免疫治疗打破BTC十年沉寂僵局。

胆道系统恶性肿瘤（BTC）占所有消化道恶性肿瘤3%[1]，由于早期缺乏特异性症状，侵袭性极高，绝大多数患者就诊时已为晚期，失去手术机会，预后极差。十余年来，吉西他滨联合顺铂（GC）方案带来的生存获益有限，中位总生存期（mOS）不足1年[2]，亟待更有效的诊疗方案。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）如火如荼发展，改变了多个恶性肿瘤诊疗格局，在BTC领域也在进行探索性尝试，然而多数免疫治疗相关研究在Ⅱ期阶段就已沉沙折戟，治疗进展停滞不前。直至2022年美国临床肿瘤学会消化道肿瘤研讨会（ASCO GI）上正式公布了全球首个BTC一线治疗获得阳性结果的Ⅲ期TOPAZ-1研究，标志着BTC领域正式迎来免疫治疗新时代。展露锋芒，TOPAZ-1研究建立标准治疗3.0ABC02研究[3]提示GC方案较吉西他滨单药化疗一线治疗BTC显著提升OS和无进展生存期（PFS），建立了GC双药化疗在晚期BTC的一线标准治疗方案，但数十年来难以有新突破。随着对免疫治疗机制的探索和研究的深入，免疫治疗在肺癌、黑色素瘤、食管癌等多个恶性肿瘤领域获批适应症。在BTC领域中，免疫治疗也成为了晚期BTC治疗的研究热点，其中针对PD-1/PD-L1通路的ICIs备受关注，也表现出了良好的治疗潜力。研究显示化疗可以上调BTC中PD-L1表达并改变免疫细胞浸润[4]，提示免疫联合化疗或可为BTC治疗带来生存获益可能。从治疗机制上看，免疫联合化疗也已被多次被证实具有协同增效作用。TOPAZ-1研究是目前*首个且唯一在BTC一线治疗领域获得成功的Ⅲ期临床研究，OS、PFS和客观缓解率（ORR）均获得有统计学意义的阳性结果。基于TOPAZ-1研究的惊艳结果，度伐利尤单抗单抗+化疗方案纳入《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗2022》一线治疗Ⅰ级推荐（ⅠA类证据），BTC一线治疗从单药化疗到GC双药化疗，进入标准治疗3.0时代。三阳开泰，首个BTC领域OS/PFS/ORR均获益的Ⅲ期研究TOPAZ-1研究[5]设计：共入组了685例局晚期、复发性或转移性BTC患者，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌（排除壶腹癌）。在17个国家的145个中心进行，其中55%的患者来自亚洲。研究主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR和安全性。685名患者被随机分为度伐利尤单抗+GC化疗组（n=341）或安慰剂+GC化疗组（n=344）。

图1 研究设计（来源2022 ASCO GI）在2022 ASCO GI上公布了预先制定的中期分析结果（截至2021年8月11日），度伐利尤单抗+化疗组的mOS、mPFS和ORR均显示出具有统计学意义的改善，并在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，更新了延长6.5个月随访时间后的mOS和安全性研究数据[6]（截至2022年2月25日），结果显示：mOS：相比安慰剂+化疗组，度伐利尤单抗+化疗组的mOS显著延长1.6个月（12.9个月vs 11.3个月），降低死亡风险24%（HR=0.76,95%CI：0.64-0.91）。从OS的KM生存曲线观察，在6个月时出现分离，后续更为明显，符合免疫治疗的长拖尾效应，提示接受度伐利尤单抗+化疗能为BTC患者带来持久的免疫应答和生存获益。从2年的OS率观察，近四分之一接受度伐利尤单抗+化疗治疗的BTC患者2年后仍能存活，2年OS率是化疗组的2倍以上（23.6%vs 11.5%）。

图2 ESMO更新OS生存曲线（来源2022 ESMO）mPFS：相比安慰剂+化疗组，度伐利尤单抗+化疗组的PFS也显著改善（7.2个月vs 5.7个月，HR=0.75；95%CI，0.64–0.89；p=0.001），度伐利尤单抗+化疗组降低疾病进展或死亡风险25%。

图3 PFS生存曲线（来源2022 ASCO GI）ORR：相比安慰剂+化疗组，度伐利尤单抗+化疗组的ORR也明显提升（26.7%vs 18.7%）。且有7例患者在接受度伐利尤单抗+化疗方案治疗后，达到疾病完全缓解（CR），而化疗组仅有2例患者达到CR。图4 ORR（来源2022 ASCO GI）亚洲人群OS达13.6个月，

ESMO更新OS夯实一线标准

上述ESMO更新的OS数据证实了度伐利尤单抗+化疗方案为晚期BTC患者带来了生存获益，夯实了一线治疗标准。在2022 ASCO上，研究公布了不同地区的亚组数据[7]，其中亚洲人群OS达到13.6个月，度伐利尤单抗+化疗组较安慰剂+化疗组延长了2个月OS，降低死亡风险接近30%（HR=0.72，95%CI：0.56-0.93）。从PFS数据观察，疾病进展或死亡风险同步下降，在接受度伐利尤单抗+化疗治疗后，亚洲人群的疾病进展或死亡风险下降33%（vs全球人群25%）。免疫联合化疗在不同地域间、不同人种间均能降低疾病进展或死亡风险，且在亚洲人群上获益更加明显。

图5 OS亚组分析（来源于2022 ASCO）快速获益，度伐利尤单抗+化疗中位起效时间1.6个月在肿瘤治疗过程中，通常认为免疫治疗起效较为缓慢，且前期还有假性进展的可能。该研究数据表明：度伐利尤单抗+化疗组的中位起效时间（mTTR）为1.6个月，而化疗组为2.7个月。一方面，免疫联合化疗相较于单纯化疗起效速度更快，提示了患者对于免疫治疗方案快速应答。另一方面，在临床治疗过程中，治疗方案起效速度快也能为患者树立抗癌信心，提高治疗依从性。

图6 DoR（来源2022 ASCO GI）指南推荐，商保护航，旨为惠及更多BTC患者基于上述TOPAZ-1研究数据，2022年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准这一方案用于局晚期或转移性BTC一线治疗。同年11月欧洲也批准度伐利尤单抗用于BTC治疗。度伐利尤单抗+化疗方案同时获得权威CSCO、NCCN、ESMO和CACA四大指南的Ⅰ级推荐或首选推荐，循证医学证据充分。

图7 度伐利尤单抗+化疗获国内外四大权威指南推荐在指南更新的同时，我国丽水、深圳两地的商业保险也将度伐利尤单抗纳入报销目录。浙丽保作为全国首创政府引导型全民健康补充医疗制度，与基本医保紧密衔接、功能补位，解决现有医保政策目录外费用不能报销、政府财力有限等问题。相信在商保政策的支持下，能为这部分长期接受治疗的BTC患者带来生存获益。

TOPAZ-1研究的成功无疑是BTC领域免疫治疗的里程碑，一举将晚期BTC带入免疫治疗时代。2022 ESMO更新的OS数据进一步夯实了度伐利尤单抗联合化疗的BTC一线治疗标准，且在亚洲人群中获益更为显著。在两大商业保险、三大阳性结果和四大权威指南的助力和护航下，期待在度伐利尤单抗标准治疗3.0基础上能有更多联合治疗方案的进一步探索，为更多BTC患者带来更多生存获益可能。

*截至发稿日止参考文献：[1]BRAY F,FERLAY J,SOERJOMATARAM I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin,2018,68:394-424.[2].宗源,周军,沈琳.晚期胆管癌的药物治疗现状[J].中华临床医师杂志（电子版）,2019,13(3):214-220.[3]Valle J,Wasan H,Palmer DH,et al.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer.N Engl J Med 2010,362(14):1273-1281.[4]Koido S,Kan S,Yoshida K,et al.Immunogenic modulation of cholangiocarcinoma cells by chemoimmunotherapy.Anticancer Res.2014 Nov;34(11):6353-61.[5]Do-Youn Oh,MD,ph D,et al.A phase 3 randomized,double-blind,placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin(GemCis)in patients(pts)with advanced biliary tract cancer(BTC):TOPAZ-1.2022ASCO GI#378[6]Do-Youn Oh,et al.Updated overall survival(OS)from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab(D)or placebo(PBO)plus gemcitabine and cisplatin(+GC)in patients(pts)with advanced biliary tract cancer(BTC).ESMO Asia Congress 2022.Annals of Oncology(2022)33(suppl_9):S1454-S1484.[7]Arndt Vogel,et al.Regional subgroup analysis of the phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab(D)plus gemcitabine and cisplatin(GC)in advanced biliary tract cancer(BTC).2022 ASCO.Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl,4075-4075.*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。