【CMT&CHTV 文献精粹】

局部晚期胃癌（GC）和胃食管结合部（GEJ）腺癌的治疗领域一直面临着高复发率和有限的治疗方案的双重挑战。尽管手术切除是治疗这些患者的金标准，但术后复发率高，需要多模式治疗方法，包括围手术期（新辅助或辅助，或两者兼有）化疗。然而，即使采用了强化的围手术期治疗方案，5年总生存率仍不足50%，迫切需要更有效治疗策略。此外，局部晚期、可切除的胃或胃食管腺癌患者中，新辅助和辅助化疗联合免疫检查点抑制的益处尚不清楚。

2024年2月，《The Lancet》杂志发表了题为《Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study》的研究，旨在评估新辅助和辅助pembrolizumab联合化疗在局部晚期可切除胃或胃食管腺癌患者的抗肿瘤活性。

该研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲的3期研究，在24个国家的143个医疗中心进行，共有804名患者被随机分配到主要队列，其中402名接受pembrolizumab联合顺铂基础的双药化疗，另外402名接受安慰剂联合顺铂基础的化疗。此外，还有203名患者被分配到FLOT队列，接受pembrolizumab或安慰剂联合FLOT化疗。患者按地理区域、肿瘤分期和化疗方案进行分层。主要终点包括病理完全缓解（中央审查）、无事件生存期（研究者审查）和意向治疗人群中的总生存期，以及评估所有接受至少一剂研究治疗的患者的安全情况。

病理完全缓解率显著提升

在对主要队列的804名参与者进行中期分析时，pembrolizumab联合顺铂基础化疗组的病理完全缓解（pCR）率达到了12.9%（52/402），显著高于安慰剂联合顺铂基础化疗组的2.0%（8/402），差异为10.9%，这一结果在统计学上具有极其显著的意义（P<0.00001）。这一发现表明，pembrolizumab的加入显著提升了局部晚期胃或胃食管结合部腺癌患者手术前肿瘤的完全缓解率，为新辅助治疗方案提供了新的选择。

无事件生存期有所延长但未达显著性

尽管pembrolizumab组的中位无事件生存期（EFS）为44.4个月，相较于安慰剂组的25.3个月有所延长，风险比（HR）为0.81，但这一延长并未达到预设的统计学显著性阈值（P=0.0198，未满足P=0.0178的阈值）。这表明，尽管pembrolizumab在病理缓解上表现出优势，但其对患者无事件生存的改善尚未达到统计学上的认可。

总生存期结果尚需进一步观察

在总生存期（OS）方面，pembrolizumab组的中位OS为60.7个月，而安慰剂组为58.0个月，风险比为0.90。虽然pembrolizumab组的OS看起来更长，但这一差异同样未达到统计学显著性（P=0.174）。考虑到OS数据的成熟度和随访时间，这些结果需要更长时间的随访来进一步验证。

安全性分析显示可接受的不良事件

在安全性方面，3级或更糟糕的不良事件在pembrolizumab组和安慰剂组中的发生率分别为78%和74%，表明pembrolizumab联合化疗的安全性与以往研究中观察到的一致。最常见的不良事件包括恶心、贫血和食欲减退。此外，与治疗相关的严重不良事件在两组中的发生率分别为26%和24%，而治疗相关不良事件导致的死亡在pembrolizumab组和安慰剂组中的发生率分别为1%和不足1%。

该研究首次在全球范围内对局部晚期胃和胃食管结合部腺癌患者进行的围手术期治疗的3期研究，扩展了以往局限于个别国家或特定地区的研究人群。此外，该研究提供了pembrolizumab联合化疗在新辅助和辅助阶段治疗局部晚期胃癌的安全性和可行性的证据，尽管在无事件生存期方面未达到统计学显著性，但病理缓解率的提高和可接受的安全性为进一步探索抗PD-1治疗在这一领域的应用提供了有力的支持。这一研究为局部晚期胃癌患者提供了新的治疗希望，并可能改变未来的治疗指南。

参考文献：

Shitara K, Rha SY, Wyrwicz LS, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study[J]. Lancet Oncol. 2024;25(2):212-224. doi:10.1016/S1470-2045(23)00541-7

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