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阿尔茨海默病（AD）主要表现为情景记忆丧失、执行功能障碍、语言障碍和日常生活能力下降，是导致痴呆症的最常见的神经退行性疾病。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群失调与AD的发生发展密切相关。但截至目前，肠道菌群对AD病理改变的调控机制还不明确。
此外，在美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会（NIA-AA）最新修订的AD指南中，已经将AD的诊断标志物分类从“AT(N)”更改为“ATNIVS”。但既往大部分研究只探讨了肠道菌群与淀粉样蛋白沉积（也就是A）之间的关系，肠道微生物群与其他AD诊断标志物之间的关系还不清楚。
基于此，山东济宁医学院附属医院盛灿团队、首都医科大学宣武医院韩璎团队、浙江大学医学院附属邵逸夫医院王晓妮团队联合发表了一篇综述。
该综述系统总结了AD诊断标准的演变，阐述了AD不同临床阶段（包括临床前期AD、轻度认知障碍[MCI]和AD）的肠道菌群变化特征，讨论了肠道菌群与更新后的AD诊断标志物之间的关系，以及与肠道菌群有关的AD治疗策略。
研究发表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。
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AD诊断标准的演变
虽然早在1907年，Alois Alzheimer教授发表了首篇关于AD的论文，但直到1984年美国神经语言障碍与卒中研究所和阿尔茨海默病与相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）才制定了第一个AD的诊断标准，当时AD的诊断主要是靠临床症状，以及活检或尸检获得的组织病理学证据。
而后随着体内可用的AD生物标志物（如磁共振成像[MRI]、分子神经影像学[PET]和脑脊液[CSF]中Aβ或tau蛋白的分析）的出现和发展，在2007年，多国AD专家组成的国际工作组（IWG）发表了IWG诊断标准。该标准打破了既往AD的诊断模式，首次将生物标志物纳入AD诊断，并提出AD是一个连续的过程。
2011年，NIA-AA对NINCDS-ADRDA标准进行修订，发布了NIA-AA-标准，并针对AD临床前阶段、MCI阶段和AD痴呆状态下的诊断分别给出了建议。此外，NIA-AA标准还提出了一个AD的病理生理序列模型，即Aβ积累是导致“下游”突触功能障碍、神经退行性变和最终神经元丧失的“上游”事件。
2018年，NIA-AA进一步将生物标志物进行了分类，并根据AD的三个病理学特征制定了AT（N）标准，即淀粉样斑块（A）、神经纤维缠结（T）和神经损伤（N）。
2023年，根据最新的循证医学证据，NIA-AA再次修订了AD的诊断标准，并在2018年版的基础上增添了3种新的生物标志物分类，即用于描述炎症/免疫机制的I，用于描述血管性脑损伤的V，以及用于描述突触核蛋白病的S。
AD诊断标准的演变
从以上内容可以看出，随着AD诊断标准的演变，AD的病理生理学过程和生物学标志物的作用日益受到关注。这些诊断标准的演变不仅推动了AD领域的研究，还为临床实践提供了更加全面和科学的诊断依据。
AD不同临床阶段肠道菌群的变化特征
肠道菌群指的是定殖在人类和动物肠道的微生物群体，包括细菌、真菌、病毒等。其中，细菌占据最高比例，可大致分变形菌门、厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门这四类。肠道菌群组成和多样性的改变被视为肠道菌群失调。
事实上，AD不同临床阶段的肠道微菌群的组成和多样性存在特定变化。研究显示，与健康对照人群相比，AD患者厚壁菌门和放线菌门的丰度明显降低，而拟杆菌门的丰度明显增加，且AD患者的α多样性呈现减少趋势。
此外，从对照组，MCI患者和AD患者中也观察到了一些促炎细菌如Gammaproteobacteria，Enterobacteriales和Enterobacteriaceae丰度逐渐增加的现象。
针对AD临床前，也就是主观认知下降（SCD）阶段的研究发现，SCD个体的肠道菌群特征与AD患者相似，主要表现为厚壁菌门丰度的降低，特别是一些抗炎菌（如粪肠球菌）的丰度显著降低。
然而，也有小部分研究给出了相反的结果。比如有研究发现AD患者的拟杆菌门的丰度是减少的。
这些不同研究结果的差异可能是由于诊断标准不同、患者生活方式不同、使用药物等原因导致的。因此，未来需要一个标准化的AD肠道菌群研究协议，来减少不同研究之间的差异。但总的来说，大多数研究表明肠道菌群在AD不同临床阶段中都有明显变化。
肠道菌群与AD诊断标志物之间的关系
AD核心生物标志物：A和T
越来越多的证据表明大脑Aβ的沉积与肠道菌群失调有关。研究显示，将健康小鼠的粪便菌群移植到AD小鼠体内，可减少AD小鼠大脑Aβ斑块和神经纤维缠结的形成，并改善认知障碍。
还有许多研究也报道了，抗生素引起的肠道菌群的改变会导致AD小鼠大脑Aβ沉积减少。这些研究结果提示，肠道菌群与AD病理之间存在强烈的因果关系。
肠道菌群引发AD病理可能的机制包括：①肠道及大脑屏障功能受损，激发免疫炎症反应，即肠道微生物失调可能通过增加肠上皮通透性和损伤血脑屏障，导致细胞因子、趋化因子、神经递质和肠源代谢物释放进入血液和淋巴系统，加速AD病理；②肠道菌群失调会激活CCAAT增强子结合蛋白β天冬氨酸内肽酶（C/EBPβ/AEP）信号通路，该通路激活会促进Aβ的沉积，并使外周炎症介质渗透到大脑，激活TLR和NF-κB信号通路，引发大脑炎症反应。
肠道菌群与AD发病机制的关联
此外，肠道菌群失调还与tau病理生物标志物有关。既往研究显示，从细菌，特别是与某些与AD相关的细菌（如B.burgdorferi、P.gingivalis、C.albicans和E.coli）中提取的DNA会促进tau蛋白的显著聚集。
总之，这些发现表明肠道菌群在AD病理机制中发挥重要作用，未来研究可以进一步探索肠道菌群在AD诊断和治疗中的潜力。
AD非特异性生物标志物：NIVS
N
在AD的新标准中，神经损伤生物标志物（N）包括神经影像学标志物（MRI和FDG PET）以及体液神经丝轻链（NfL）。
在MRI方面，在涉及157名健康年轻成人的研究中，研究人员发现，肠道菌群多样性与前额、顶叶、扣带回的灰质体积呈负相关。
在FDG PET方面，既往关于FDG PET的研究显示，肠道菌群的改变会减少大脑葡萄糖摄取，进而导致记忆障碍。
此外，虽然NfL是神经损伤的标志，肠道微生物群与NfL的关联研究较少，部分研究显示，CSF中由肠道菌群衍生的代谢物氧化三甲胺（TMAO）在MCI和AD痴呆症患者中升高，并与NfL呈正相关，不过关于肠道菌群对NfL变化的影响还需要进一步评估。
I
在修订后的标准中，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）被添加为炎症生物标志物（I）。
GFAP是星形胶质细胞活化的标志。星形胶质细胞在调节神经元生理方面发挥重要作用，其崩解会导致GFAP从脑组织释放到血液中。
最近有研究报道，应用抗生素使肠道菌群发生改变后，AD小鼠模型中的GFAP阳性反应性星形胶质细胞（即那些对炎症有反应的星形胶质细胞）数量明显减少，提示肠道菌群可以调节GFAP阳性星形胶质细胞的反应。
V和S
研究表明，肠道菌群的变化与血管性脑损伤生物标志物有关（如腔隙性脑梗塞的患者中存在乳酸杆菌属、链球菌属、肠球菌属、全拟杆菌属和膀胱球菌属的相对丰度增加的现象），但多数研究集中在脑血管疾病上，在AD中的相关研究还不多。
此外，肠道菌群与α-突触核蛋白（α-Syn）病理密切相关，这在帕金森病和路易体痴呆等神经退行性疾病中有所表现，但其对AD进展的影响尚不明确。
以上这些发现表明肠道菌群可能在AD的病理机制中扮演重要角色，需进一步研究其与非AD共病生物标志物的关联，这可能为AD的诊断和治疗提供新的视角和方法。
治疗策略
在治疗方面，与肠道菌群相关的AD治疗策略主要包括粪便微生物移植（FMT）和益生菌干预。针对FMT，最近的研究表明，FMT在减轻AD小鼠模型病理方面显示出良好的效果，但FMT作为AD的非药物干预方法，还需要进行更多的研究。
至于益生菌干预，一项研究显示，L.acidophilus、L.fermentum、B.lactis和B.longum的益生菌组合可改善AD大鼠的学习能力。而另一项随机、双盲、安慰剂对照试验也显示，与安慰剂组相比，接受益生菌干预的患者认知功能得到显著改善，尤其是在执行功能和记忆方面。
但值得注意的是，这些研究中的益生菌配方、剂量和治疗模式存在很大差异，这可能导致对AD的干预效果不同。此外，疾病严重程度也可能影响益生菌的疗效。因此，需要更多大规模、一致和标准化的研究来确定最佳的AD益生菌治疗策略。
综上，该综述强调了肠道菌群在AD发展中的重要性，并指出需要更多前瞻性和纵向研究来进一步探讨其与AD的关系，只有深入了解肠道菌群与AD病理特征之间的因果关系，才能为日后开发基于肠道菌群的AD治疗策略提供帮助。
参考文献：
[1]Liang Y,Liu C,Cheng M,Geng L,Li J,Du W,Song M,Chen N,Yeleen TAN,Song L,Wang X,Han Y,Sheng C.The link between gut microbiome and Alzheimer's disease:From the perspective of new revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease.Alzheimers Dement.2024 Jun 28.
本文作者丨张金旭
