李涛、赵莹、黎功

清华大学北京清华长庚医院肿瘤放疗科

编者按：晚期肝癌治疗领域中，传统疗法往往难以遏制疾病的迅猛进展，患者生存期有限且生活质量低下。本期“黎说病例”学术专栏分享的病例，多学科团队（MDT）创新性地采用脉冲式放疗联合艾托组合抗体的治疗方案，辅以抗病毒、护肝等支持治疗，实现了肿瘤显著退缩及肿瘤标志物显著下降，同时患者仅出现轻度免疫相关不良反应。

患者为女性，78岁，因腹胀持续一月余前来就诊。患者既往有慢性乙肝病史，ECOG评分为1分，提示日常生活轻度受限。

01

入院检查

基线肝功能（2025-01-09）：总胆红素（TBIL）36.1μmol/L↑，白蛋白（ALB）35.2 g/L，甲胎蛋白（AFP）4853.9 ng/mL↑。

基线影像学检查：

超声心动图（2025-01-09）：右心房瘤栓。

上腹部增强MRI（2024-12-31外院）：肝右叶可见一大小约8.9×8.0 cm团块状异常信号灶，肝中静脉及下腔静脉瘤栓形成，伴门脉高压和中量腹水（图1）。

图1. 基线上腹部增强MRI

02

临床诊断

结合患者的病史、体格检查和影像学结果，临床诊断为原发性肝癌（BCLC C期，CNLC Ⅲb期），肝中静脉瘤栓，下腔静脉瘤栓，右心房瘤栓（程氏分型Ⅲb型、日本Vv分型：下腔静脉型Vv3型），中量腹水，乙型病毒性肝炎，肝功能Child-Pugh B级（8分）。

03

治疗方案

经过MDT深入讨论，为患者制定了脉冲放疗联合双免治疗（艾托组合抗体治疗，PD-1/CTLA-4）的综合治疗方案，同时辅以抗病毒治疗、护肝、利胆等对症支持治疗。

04

治疗经过

在第一程脉冲放疗联合艾托组合抗体治疗后一周，患者出现全身轻度皮疹，评定为I级不良反应，给予对症治疗后症状好转。放疗后一个月上腹部磁共振成像显示，肿瘤大小从8.9×8.0 cm缩小至7.4×6.8 cm，异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）和AFP明显下降（图2）。

图2. 第一程放疗前后肿瘤变化

在第二程脉冲放疗联合艾托组合抗体治疗后，患者出现轻度乏力及食欲下降，同样经过对症治疗后好转，未出现肺栓塞、下肢静脉栓塞等严重并发症。治疗后，大多数淋巴细胞亚群（如CD8+T细胞、记忆CD8+T细胞、活化T细胞）的数量显著增加，而耗竭T细胞的数量减少；γ干扰素水平升高（图3）。

图3. 淋巴细胞亚群、细胞因子治疗前后变化

本例患者为老年女性，原发性肝癌晚期，伴有肝中静脉、下腔静脉及右心房瘤栓，病情复杂且严重。通过脉冲放疗联合双免治疗的综合治疗方案，患者肿瘤得到有效控制，肿瘤标志物明显下降，且不良反应可控，未出现严重并发症。这一成功案例展示了脉冲放疗与艾托组合抗体治疗在晚期肝癌治疗中的协同作用，为患者提供了新的治疗选择和希望。

01

治疗方案选择的依据

《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》[1]明确，对于CNLC Ⅲb期肝癌患者，首选治疗为TACE、系统抗肿瘤治疗或放疗。《肝细胞癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2019版）》[2]明确，对于肝功能Child-Pugh B级的患者，推荐放疗和（或）系统化疗。

既往研究[3]显示，接受放疗的14例患者中位生存期达22个月，显著优于未放疗组的4个月（P＜0.05）。本例选择脉冲放疗（PULSAR模式），其优势在于低毒性、精准、灵活，尤其适用于Child-Pugh B级肝功能受损患者。

具体来说，脉冲放疗可通过特定的脉冲模式进行照射，在有效杀伤肿瘤细胞的同时，降低对正常组织的损伤，减少放疗相关毒性反应。与传统放疗相比，脉冲放疗在治疗过程中，患者的不良反应发生率较低，提高了患者的耐受性。

此外，脉冲放疗能实现对肿瘤的精准照射，通过先进的影像技术和放疗设备，精确地定位肿瘤靶区，提高放疗的精准度和效果。这种精准治疗方式可以最大限度地保护周围正常组织，减少因放疗引起的并发症，同时提高肿瘤的局部控制率。

不仅如此，脉冲放疗的治疗方案具有一定的灵活性，可以根据患者的个体情况和肿瘤特征进行调整，如照射剂量、脉冲频率等，以达到最佳治疗效果。这种灵活性使脉冲放疗能更好地适应不同患者的治疗需求，提高治疗的个体化水平。

艾托组合抗体即艾帕洛利托沃瑞利单抗，是一种同时含有PD-1单抗和CTLA-4单抗的新型双功能组合抗体，能同时阻断PD-1和CTLA-4对应的免疫信号通路，发挥协同抗肿瘤作用。在临床研究中，艾托组合抗体显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，为多种肿瘤的治疗提供了新的选择。

在肝癌的DUBHE-H-308研究[4]中，艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗的客观缓解率（ORR）可达36.7%，疾病控制率（DCR）高达87.1%，中位无进展生存期（mPFS）为8.1个月。这些数据表明，艾托组合抗体在肝癌治疗中具有显著疗效，为患者带来了新的希望。

在安全性与耐受性方面，艾托组合抗体治疗相关不良事件（TRAE）的发生率较低，且大多数不良反应可控。518例受试者中，≥3级TREA发生率16%；≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率为8.1%，显示出良好的耐受性。

02

放疗联合免疫治疗的协同机制

放疗诱导免疫原性细胞死亡：脉冲放疗可通过诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活机体的免疫系统，从而增强抗肿瘤免疫反应。这些释放的肿瘤抗原可被抗原呈递细胞摄取并呈递给T细胞，启动特异性免疫反应，促进T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。

改变肿瘤微环境：脉冲放疗能改变肿瘤微环境，降低免疫抑制细胞的比例（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞等），同时增加免疫激活细胞的浸润（如细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞等）。这种肿瘤微环境的改变有利于免疫治疗的发挥，增强免疫治疗的效果，从而实现放疗与免疫治疗的协同抗肿瘤作用。

促进免疫细胞激活：脉冲放疗还可以通过激活免疫细胞表面的受体，增强免疫细胞的活性和功能，提高免疫系统对肿瘤的攻击能力。例如，放疗可以激活T细胞表面的共刺激分子，促进T细胞的增殖和活化，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。

阻断信号通路：艾托组合抗体同时含有PD-1单抗和CTLA-4单抗，能阻断肿瘤细胞与T细胞的PD-1/PD-L1通路，逆转T细胞耗竭，同时增强T细胞启动阶段的抗肿瘤免疫应答，扩大免疫细胞池。

脉冲放疗联合艾托组合抗体治疗在其他肝癌患者中显示出同样的疗效。

一例患者入院时被诊断为肝细胞癌（HCC，BCLC C期），心房癌栓，肺内转移。第一程脉冲放疗联合艾托组合抗体治疗后一个月复查肿瘤标志物和CT，肿瘤大小从5.13×4.49 cm缩小至4.51×4.35 cm，AFP和PIVKA-Ⅱ显著下降；随即进行第二程脉冲放疗联合艾托组合抗体治疗，一个月后再次复查肿瘤标志物和CT，肿瘤大小从4.51×4.35 cm缩小至4.07×3.8 cm，AFP下降后略有上升，PIVKA-Ⅱ下降（图4、图5）。

图4. 放疗前后患者肿瘤变化

图5. 放疗前后患者肿瘤标志物水平变化

另一例患者入院时基线肿瘤大小为7.05 cm，经脉冲放疗联合艾托组合抗体治疗后，肿瘤缩小至3.0 cm（图6）。

图6. 放疗前后患者肿瘤变化

03

临床应用前景与挑战

个体化治疗：严格的临床研究入组条件使大量超入组标准的患者无法参与试验，这些患者在真实世界中仍需接受治疗，其治疗选择相对有限。因此在制定治疗方案时需要根据患者的具体情况和临床经验进行个体化治疗。

脉冲放疗与免疫治疗的联合应用需根据患者的个体特征制定个性化的治疗方案，包括放疗剂量、脉冲频率等，以实现最佳的治疗效果。

前景与挑战：脉冲放疗作为一种新的低毒性放疗方式，与免疫治疗联合应用展现出良好的协同抗肿瘤效果和广阔的临床应用前景，但仍面临一些挑战，如联合治疗的机制尚未完全明确，治疗相关的不良反应有待进一步研究和控制等。

未来需要加强基础研究和临床试验，深入探索联合治疗的机制和优化治疗方案，同时提高对治疗不良反应的管理能力，以推动脉冲放疗与免疫治疗的联合应用在肿瘤治疗中的广泛应用

参考文献：

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(5): 893-918

[2] 中国医师协会肝癌专业委员会. 肝细胞癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2019版）[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(1):17-22.

[3] Zeng ZC, Fan J, Tang ZY, et al. A comparison of treatment combinations with and without radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein and/or inferior vena cava tumor thrombus. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61(2):432-443. doi:10.1016/j.ijrobp.2004.05.025

[4] Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) with bevacizumab (bev) and/or chemotherapy (chemo) in first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): a randomized, open-label, phase 2/3 study (DUBHE-H-308).2024 ESMO