编者按：肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因。肝癌的早期检测和诊断可以显着改善其预后和患者生存率。近日，《国际肝病》特邀上海东方肝胆外科医院杨田教授进行专访，杨田教授就不同肝癌分期系统对“早期肝癌”定义的差异及其对预后评估的影响进行了深入阐述。他指出，不同分期系统下“早期肝癌”的定义存在显著差异，这直接影响了治疗决策和预后评估。他的研究和努力不仅为肝癌治疗提供了新的视角，也为推动肝病领域的国际合作和标准化发展做出了重要贡献。
《国际肝病》
您在研究中指出东西方主流肝癌分期系统对“早期肝癌”的定义存在显著差异，导致预后评估不一致。在临床实践中，不同分期系统的选择如何影响治疗决策？对于外科医生而言，在缺乏统一标准的情况下，应如何给患者制定个性化治疗方案？
杨田教授
我们最近开展了一项非常有趣的研究，聚焦于肝癌分期系统对“早期肝癌”定义的差异及其对预后评估的影响。目前，国际上广泛使用的肝癌分期系统包括巴塞罗那分期（BCLC）和意大利CLIP分期，而中国内地也有自己的分期标准，如国家卫生健康委、CSCO等制定的标准。此外，中国香港地区、日本等地区和国家也有各自的分期标准。总体来看，肝癌分期系统多达十余种。
这些分期系统对“早期肝癌”的定义各不相同。例如，BCLC分期、国家卫生健康委分期、TNM分期、肝移植常用的米兰标准等对早期肝癌的界定存在显著差异。这种差异导致了同一患者在不同分期系统下可能被归为不同阶段，从而影响预后评估和治疗决策。
在临床实践中，不同分期系统的选择直接影响治疗方案。例如，BCLC分期定义的早期肝癌患者可能适合手术切除，但如果按照其他分期标准，同一患者可能被归为中期甚至晚期，治疗方案可能完全不同。这种分期差异可能导致预后评估不一致，例如，某肝胆中心报告的早期肝癌切除术后5年生存率为75%，而另一中心报道的数据为65%，这可能与分期标准的不同有关。
为了更好地理解这一问题，我们建立了一个包含近5 000例肝癌手术患者的大型多中心数据库。研究发现，不同分期标准下患者的术后5年生存率和复发率存在显著差异。例如，米兰分期标准下的5年生存率可达70%，而中国卫生健康委标准下的5年生存率与之相比可能低8%。这表明，分期系统的差异直接影响预后评估。
对于外科医生而言，在缺乏统一标准的情况下，制定个性化治疗方案需要特别注意分期系统的定义差异。首先，明确所使用的分期系统及其对“早期肝癌”的定义；其次，结合患者的具体情况（如肿瘤特征、肝功能、身体状况等）综合评估；最后，与患者充分沟通，解释不同分期系统的预后意义，以便共同做出最佳决策。
这项研究提醒我们，在讨论肝癌预后和治疗时，必须首先明确所使用的分期标准。这不仅有助于提高学术交流的准确性，也有助于优化临床决策，为患者提供更精准的治疗方案。
《国际肝病》
研究结果表现出的“统计不显著但临床显著”的矛盾，是否提示现有评估指标对早期HCC预后分层的敏感性不足？您认为需要引入哪些新的动态指标来弥补这种不足？
杨田教授
我们的研究关注不同分期定义下的早期肝癌预后差异，发现即使分期间的术后5年生存率差异为5%~8%，未达统计显著性，但临床意义仍不容忽视。这提示现有评估指标对早期肝癌预后分层的敏感性不足，需引入新动态指标。
现有分期系统主要基于肿瘤负荷（如大小、数量、血管侵犯等），忽略了肿瘤生物学特征，如病理、微血管侵犯和新病灶特征，导致定义较为粗糙。临床实践发现，即使符合传统早期标准的患者群体，其预后仍存在显著异质性。
目前我们团队已在以下三个维度取得进展：
（1）血清标志物联合应用：通过术前甲胎蛋白（AFP）分层（低于400μg/L、400~1000μg/L、高于1000μg/L）可有效预测生存和复发风险。进一步联合异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）构建组合模型，其预后分层效能显著提升，二者在反映肿瘤生物学行为方面具有互补价值。
（2）液体活检技术：基于ctDNA甲基化特征的检测体系，能够突破传统影像学局限。我们通过甲基化标志物分析，可识别出存在微转移灶的高危复发人群，这类患者可能从术后辅助治疗中获益。目前我的杰青课题重点研发的MRD（微小残留病灶）检测技术，正是通过ctDNA甲基化特征追踪影像学不可见的残余肿瘤细胞。
（3）术前新辅助和术后辅助治疗策略：针对生物学特征不良的早期患者，我们正在探索新辅助治疗降期方案。通过术前靶向治疗、免疫治疗等手段改善肿瘤生物学行为，使更多患者获得根治性手术机会。对于传统不可切除的晚期病例，联合介入治疗与系统治疗的转化切除研究也是我们研究的重点。
《国际肝病》
大家对于早期肝癌定义不同，您强调需要更统一的早期肝癌定义以优化预后评估。结合亚太地区的肝癌治疗特点，您认为推动国际或区域性分期标准共识的主要障碍是什么？
杨田教授
亚太地区与西方国家在肝癌治疗领域存在显著差异。亚太地区作为肝癌高发区，患者多处于中晚期，肿瘤负荷较重。然而，正因肝癌高发，亚太地区的外科医生手术技能水平高，肝癌适应证相对宽泛。即便患者已被BCLC分期归为中晚期（即B或C期），我们仍积极考虑手术治疗。临床观察显示，即便在中晚期肝癌患者中实施手术，其生存获益仍高于单纯依赖药物治疗。因此，亚太地区的临床经验表明，手术可能为患者带来根治机会，预后似乎更佳。
然而，推动国际或区域性分期标准共识面临诸多障碍。首先，RCT研究设计难度大。以中晚期肝癌为例，若将可手术患者与单纯用药患者进行头对头比较，理论上可行，但实践中，若医生判断患者可手术，却因研究需要将其分配至药物组，患者可能不愿放弃手术机会，导致入组困难，伦理审批也会面临挑战。不过，真实世界研究数据表明，手术切除对患者有较好的生存获益，尽管其证据等级较低，但相比满足需伦理要求的RCT研究，开展更为简单。
尽管如此，亚太地区在肝癌治疗领域的经验仍具推广价值。我们团队通过真实世界数据和多中心研究发现，手术联合靶向和免疫治疗可显著改善患者预后。在过去的10到20年中，外科领域的进展相对有限，手术治疗预后似乎达到“瓶颈期”。虽然腔镜和机器人辅助微创手术是当前的发展趋势，但证据表明，与传统的开腹手术相比，微创手术对患者的长期生存和复发率并无显著影响。然而，我们观察到，当前接受手术治疗的患者总体生存期似乎比靶向和免疫药物尚未取得重大进展时有所延长。
原因有两个方面。首先，手术后复发的患者现在能获得更有效的治疗药物，从而提高了复发后的生存率。在过去，对于无法再次手术的复发患者，治疗选择非常有限，但如今靶向和免疫药物的出现显著改善了这部分患者的预后。其次，手术适应证的合理调整也起到了重要作用。过去，一些晚期患者（如合并门静脉癌栓）可能仍会被考虑手术，而现在，外科医生更倾向于首先采用靶免药物治疗，从而使手术适应证更加合理。
《国际肝病》
基于您的研究结果，您对亚太地区在肝癌分期标准化和临床研究协作方面有哪些建议？如何通过多中心合作消除不同医疗体系中数据的差异？
杨田教授
亚太地区各国经济水平差异显著，肝病治疗理念和药物可及性也存在差异。在肝癌分期标准化方面，我们应充分考虑各国实际情况，制定灵活的治疗策略。APASL会议为各国分享经验提供了平台，有助于我们了解不同国家的治疗现状和挑战。
多中心合作应着力构建真实世界数据共享平台。以我院与基层医疗机构的差异为例，在进口药物使用率、微创技术普及度等方面存在明显断层，但国产高性价比药物同样展现出临床价值。同样地，尽管各国医疗体系存在差异，但我们可以通过真实世界研究和大数据分析，结合各国实际情况，制定最佳治疗方案。理想化方案固然重要，但在无法达到理想情况时，我们也应探讨现实可行的替代方案。
此外，科普工作在提升患者和公众对肝病的认识方面至关重要。2011年我与导师吴孟超院士在《柳叶刀》发表的述评中，重点探讨了乙肝患者存在的社会歧视问题。经过十年努力，通过学术界的持续发声与新媒体传播，公众对肝病的科学认知显著改善。目前我通过微信公众号、抖音等平台开展科普，以短视频形式传播肝癌筛查要点、术后随访必要性等知识。这种“医患信息桥梁”的构建，既缓解了临床医患沟通的时间压力，也纠正了公众对乙肝的误解。
杨田
上海东方肝胆外科医院
上海东方肝胆外科医院肝胆外科主任医师、教授、博士生导师
临床研究院副院长, 中心实验室主任, 肝外二科副主任
师从吴孟超院士、刘允怡院士, 纽约西奈山医学院临床访问学者
国家杰出青年科学基金获得者 (首届临床杰青)
iLIVER 执行主编,View Medicine副主编, HBSN, HPB, HBPD Int, Hepatic Oncol, 中华外科杂志, 中华消化外科杂志, 中华实验外科杂志等 23 本期刊编委
第一或通讯(含共同)作者在JAMA Surg, Ann Surg, Lancet Oncol, Gut, J Hepatol, Adv Mater等发表SCI论文165篇, ESI高被引/封面/刊首/配发社论18篇, IF>10分35篇, 总引用>7000次, H指数45, 26项研究纳入国内外原发性肝癌诊疗指南 (ASCO, CSCO, EASL, ESMO, APASL,中国卫健委), 入选2024全球前2%顶尖科学家行列 (全国外科领域第3)
主持国家科技重大专项项目子课题1项, 国家自然科学基金6项和省部级基金12项, 获上海市科学技术奖一等奖2项
