编者按

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤的第4位和第2位。原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌和混合型肝癌，其中HCC占85%～90%。HCC的治疗强调多学科（MDT）综合模式，对于可手术HCC，根治性肝切除术或肝移植术是标准的治疗方案；对于不可手术HCC，放射治疗、射频消融（RFA）、经动脉化疗栓塞（TACE）及系统治疗等都是有效治疗手段。近年来随着放疗技术的快速发展，三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、立体定向放疗（SBRT）及图像引导放疗（IGRT）等技术在肝癌治疗中得到广泛应用。在由中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主办、清华大学附属北京清华长庚医院承办的“放疗联合免疫肿瘤治疗学习班”上，海军军医大学第三附属医院放疗科孟岩教授分享了上海东方肝胆外科医院在原发性肝癌的放射治疗方面的临床经验和学术进展。

女性患者，56岁，原发性肝癌Ia期，针对其尾状叶病灶采用了SBRT治疗。治疗时间为2016年3月10日至3月15日，共计6次照射，在7天内完成，总剂量为42 Gy，生物等效剂量10（BED10）为71.4 Gy。放疗后半年复查结果显示完全缓解（CR）。至今，患者已随访7年，一般情况良好，未见肿瘤复发。

整体上，SBRT治疗小肝癌安全有效（表1）。

表1.SBRT治疗小肝癌的疗效

孟岩教授团队开展的一项研究[1]旨在对比HCC伴门静脉癌栓（PVTT）患者接受TACE前放疗（即RT+TACE）与TACE后接受放疗（即TACE+RT）的生存结局。2016年8月至2019年12月，本研究对不可切除的HCC伴PVTT患者进行了随机对照试验。患者按1:1的比例随机分配至RT+TACE组或TACE+RT组。主要终点是总生存期（OS）。入组的120例患者被均匀分配至两组。

结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，RT+TACE组1年、2年和3年的OS率分别为61.7%、27.4%和15.6%，而TACE+RT组分别为45.0%、16.1%和4.7%。与TACE+RT组相比，RT+TACE组的中位OS有所增加，差异具有边缘显著性（15.4个月对比11.5个月，HR=0.68，95%CI：0.46-1.01，P=0.054）。RT+TACE组的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，而TACE+RT组为4.2个月（HR=0.66，95%CI：0.46-0.96，P=0.030）。3个月时的疾病控制率（DCR）分别为86.7%对比66.7%（P=0.017），6个月时分别为61.7%对比46.7%（P=0.099）。

亚组分析显示，在III/IV型PVTT患者中，RT+TACE组的OS（HR=0.48；95%CI：0.33-0.99，P=0.048）和PFS（HR=0.55；95%CI：0.33-0.93，P=0.026）均优于TACE+RT组。RT+TACE组有3例患者，TACE+RT组有2例患者发生≥3级不良事件。研究表明，对于HCC伴PVTT患者，TACE前接受RT的生存结局优于TACE后接受RT，这可能成为一种优化的局部治疗手段，进一步提高局部控制率。

孟岩教授团队开展的一项多中心、前瞻性、随机对照研究[2]揭示，相较于单独手术治疗，术前新辅助/转化放射治疗能显著延长HCC伴PVTT患者的DFS和OS，这一发现为CSCO、NCCN等权威指南提供了重要的更新与补充。研究中采用的3-DCRT技术，以3 Gy×6次的低剂量方案实施，然而结果显示，仍有79.3%的患者未能实现癌栓降期效果，且8.5%的患者出现疾病进展（PD），其中IL-6水平升高被认为是导致放射抵抗的关键因素。鉴于此，当前正积极探索更为优化的放射治疗方案，包括提高放射治疗剂量、结合靶向与免疫治疗策略以及探索SBRT等新型放射治疗方式。

孟岩教授团队开展的一项研究[3]旨在探究肝部分切除术±取栓术后，接受术后IMRT的HCC伴PVTT患者的疗效。2013年7月至2016年6月期间，连续入组的HCC伴PVTT并行肝部分切除术的患者将其随机分配至对照组和辅助IMRT组。研究两组患者的生存结局。研究共纳入52例患者，随机均分为两组，且两组患者的临床病理资料相当。辅助放疗组中位DFS为9.1个月，中位OS为18.9个月；而对照组的中位DFS与OS分别为4.1个月和10.8个月。辅助IMRT组的1年、2年和3年总生存率分别为76.9%、19.2%和11.5%，均显著高于对照组的26.9%、11.5%和0%（P=0.005）。研究显示，肝部分切除术±取栓术后，接受术后IMRT的HCC伴PVTT患者的总生存期显著延长。

临床上，HCC肝切除术中常出现切缘不足的情况，导致局部复发率增加，尤其是在存在微血管侵犯（MVI）的患者中。上海东方肝胆外科医院开展的这项研究[4]旨在探讨针对切缘不足的MVI阳性HCC，SBRT作为辅助治疗的疗效。这是一项单中心随机对照试验。入组对象为接受切缘不足肝切除术的MVI阳性HCC患者，将其随机分配至术后辅助SBRT组或单纯手术（SA）组。SBRT使用CyberKnife®系统配合标记追踪装置，在术后1个月针对切缘进行照射。比较两组患者的DFS和OS，并监测不良事件（AE）。共入组76例患者，每组38例。SBRT组的1年、3年和5年DFS率分别为92.1%、65.8%和56.1%，而SA组分别为76.3%、36.8%和26.3%（P=0.005）。SBRT组的1年、3年和5年OS率分别为100%、89.5%和75.0%，而SA组分别为100.0%、68.4%和53.7%（P=0.053）。每位患者SBRT的总剂量为35 Gy，BED为59.5 Gy。放疗相关AE的总发生率为31.6%，且未发生3级或以上AE。研究表明，对于切缘不足的MVI阳性HCC，切缘SBRT提供了一种安全的辅助治疗手段。它能有效预防局部复发，提高DFS。

PVTT是肝癌预后的主要不良因素之一，在肝癌的临床分期系统中占有重要的权重。为了适应肝癌合并PVTT临床诊疗的发展变化，中国医师协会肝癌专业委员会发布《中国肝癌合并门静脉癌栓诊治指南（2021年版）》，旨在为我国肝癌合并PVTT患者的规范化诊疗提供最新的指导性建议，并推出肝癌合并PVTT治疗路径图（图1）[5]。

图1. 肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗路径图

一名59岁女性患者，诊断为HCC伴下腔静脉癌栓及双肺转移。经TACE联合靶向治疗2个月后，肝内病灶有所缩小，但癌栓增大，肺内病灶保持稳定，肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）为471 μg/L，异常凝血酶原（PIVKA-II）为587 mAU/ml。随后采用射波刀SBRT治疗，3个月后复查显示肝内肿瘤及癌栓明显缩小，肺转移瘤及纵隔转移淋巴结完全消失，肿瘤标志物恢复正常水平。考虑存在远隔免疫效应（尽管2017年时免疫治疗尚未应用）。术后病理检查确认肝右叶为综合治疗后坏死性肝癌，伴有混合结节型肝硬化及慢性胆囊炎。术后随访6年半，影像学检查及肿瘤标志物检测均维持正常状态。

孟岩教授及其研究团队通过一项RCT[6]，探究了新辅助放疗对于伴有MVI高危因素的、单个且直径不超过5 cm的乙型肝炎病毒（HBV）相关性小肝癌患者的预后影响。主要纳入标准包括：单发肿瘤，最大直径不超过5 cm，无大血管及胆管受累；确诊HBV感染；存在微血管侵犯的高危因素；经综合评估确认可耐受根治性手术切除，且不存在其他手术禁忌证。

自2014年10月至2017年1月，共计60例符合条件的患者被纳入并随机以1:1的比例分配至新辅助放疗组（30例）与直接手术组（30例），确保两组间临床病理特征均衡无显著差异。结果显示，新辅助放疗组的ORR为25.0%。安全性方面，新辅助放疗组中观察到2例发生3级及以上毒副作用。ITT中，两组的中位DFS及OS均未达到预设终点，差异无统计学意义（P=0.399）。

本研究提示，对于符合条件的小肝癌患者，采用新辅助放疗方案（总剂量300 cGy，分6次治疗）展现出一定的客观肿瘤反应和良好的安全性。然而，与直接手术相比，新辅助低剂量放疗并未能显著提升伴有微血管侵犯高危因素的HBV相关性小肝细胞癌患者的术后生存率。基于这些发现，研究者推测提高剂量强度的放疗及联合靶向免疫疗法可能成为未来肝癌新辅助治疗领域的一个重要发展方向。

此外，动物实验[7]结果显示，针对抗PD-1免疫治疗抵抗型的“冷”肿瘤，不同治疗策略的效果存在显著差异。具体而言，单用抗PD-1治疗未能有效激活免疫反应；连续照射结合抗PD-1治疗以及一周内间隔4天的照射加抗PD-1治疗同样未能显著改变“冷”肿瘤状态，免疫激活不明显。相比之下，采用分段递增强度治疗（间隔10天）可能显著激活免疫反应，导致肿瘤明显缩小（P<0.001）。目前，相关课题研究正在进行中，结果值得期待。

放疗是肝癌各期治疗中的有效手段。对于可手术的肝癌患者，特别是伴有癌栓或属于“中央型肝癌”的病例，建议实施术前新辅助放疗或转化放疗，以及在采用窄切缘切除或MVI阳性术后进行辅助放疗。SBRT不仅能够迅速减小肿瘤负荷，还可能增强免疫治疗的疗效，预示着它可能成为未来肝癌放疗的主导模式。对于晚期肝癌患者，低剂量放疗（LDRT）可通过调节免疫微环境，进一步提升免疫治疗的效果。

参考文献：

1. Hepatol Int. IF: 5.9Q12022 Dec;16(6):1368-1378. doi: 10.1007/s12072-022-10423-7. Epub 2022 Oct 21

2. J Clin Oncol. 2019 Aug 20;37(24):2141-2151.

3. Radiother Oncol. IF: 4.9Q12019 Nov:140:20-25. doi: 10.1016/j.radonc.2019.05.006. Epub 2019 Jun 5.

4. Eur J Cancer. IF: 7.6Q12022 May:166:176-184. doi: 10.1016/j.ejca.2022.02.012. Epub 2022 Mar 15

5. Liver Cancer. IF: 11.6Q12022 Mar 17;11(4):315-328. doi: 10.1159/000523997. eCollection 2022 Jul.

6. Int J Surg. IF: 12.5Q12023 Oct 1;109(10):3052-3060.

7. Int JRadiat Oncol Biol Phys.2021 August 01;110(5):1306-1316.doi:10.1016/j.jrobp.2021.03.047.

专家简介

孟岩

中国医师协会肝癌专业委员会放疗委员会副主任委员

中华医学会上海肿瘤放射治疗学会委员

军队放射肿瘤学会委员

中国抗癌学会肝癌治疗学会委员

《中国肿瘤临床》等杂志编委

海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）放射治疗科教授，主任医师。1987年毕业于原第二军医大学，师从我国著名老一辈放射治疗专家余友渔教授，至今已从事放射肿瘤临床和研究近40年，擅长肝胆、妇科、泌尿及胸部等恶性肿瘤的内、外放射治疗。尤其在复杂肝胆恶性肿瘤的放、化疗结合手术的综合治疗方面具有鲜明的特色。获得军队医疗成果奖一项，上海市科技进步一等奖一项。国内核心期刊发表论文40余篇，SCI 10余篇。获得多项国家、军队和上海市科委基金，“973”科研基金子课题一项。