白癜风是一种自身免疫性疾病，几千年来一直被人们认识、歧视和治疗。最近的转化基因解码揭示了疾病的关键机制，包括细胞应激、先天免疫激活、T 细胞介导的皮肤黑色素细胞消除导致临床上明显的白斑，以及逆转已建立病变的干细胞再生。其中许多途径已被用于治疗，导致 FDA 批准第一种逆转该疾病的药物，还有更多药物处于临床试验阶段。尽管取得了这些令人印象深刻的进展，但仍有许多问题尚待解决，这些问题将通过整合其他基础、转化和临床基因解码来解答。这场白癜风革命让白癜风患者、了解他们的人以及照顾患者的皮肤科医生感到非常兴奋。但同样重要的是，这些进展具有巨大的潜力，可以揭示更难基因解码的自身免疫性疾病，可能导致无法通过其他方式实现的治疗进展。
佳学基因检测为什么要成立白癜风基因检测项目组？白癜风是一种自身免疫性皮肤疾病，其特征是黑色素细胞选择性丧失。这会导致边界清晰的白垩色斑点，这些斑点可出现在身体的任何部位，但最常出现在面部、手部和生殖器上。白癜风通常是一种临床诊断，伍德氏灯检查可增强脱色病变。虽然很少需要进行皮肤活检，但其特征是已确诊病变中表皮黑色素细胞完全丧失，以及活跃扩散的病变中 T 细胞浸润表皮，靠近黑色素细胞。
在大多数情况下，白癜风不会直接导致全身性疾病，然而，它与社会和文化耻辱有关，其起源可以追溯到古代。在不同的文化中，这种疾病被视为神的惩罚、恶魔影响的表现，或被误认为是麻风病。古印度医学文献表明，白癜风患者不能与其亲属通婚，而佛教经书则禁止白癜风患者受戒。因此，白癜风患者在社会上根深蒂固地被污蔑，他们往往面临不同的心理社会挑战，而这些挑战因受影响个体的种族和文化背景而异。历史上的治疗方法包括铁器时代外敷动物尿液或粪便以及口服眼镜蛇骨，而过去 150 年间则使用砷、硫酸和其他毒素。最著名的古代疗法是公元前 1400 年成书的《阿闼婆吠陀》，其中指导患者咀嚼补骨脂植物的种子，然后坐在正午的阳光下。这种方法在 20 世纪 50 年代被重新发现，当时患者接受局部或口服纯化补骨脂 素（种子中存在的一种化合物）和紫外线 A 光（PUVA 疗法）治疗。
由于白癜风具有严重的社会耻辱感，人们广泛基因解码了白癜风对患者生活质量 (QoL) 的影响，以帮助管理患者的心理健康，并在临床试验中衡量治疗的改善情况。疾病的程度和部位都会影响生活质量，疾病负担越大、部位越明显，预后越差，目前已开发出多种工具来衡量这些因素。皮肤类型和文化背景也会影响患者对疾病的看法；例如，皮肤较黑会增加病变的对比度/可见度，而在南亚文化中，白癜风患者由于历史和文化原因会遭受更大的耻辱感。一项全球范围内使用 PHQ-9 等工具进行的一般筛查显示，焦虑 (28.8%) 和抑郁 (24.5%) 在白癜风患者中很常见，发病率远高于一般人群。
白癜风是一种“模型”自身免疫性疾病。著名糖尿病基因解码员乔治·S·艾森巴斯 (George S. Eisenbarth) 在 2009 年的班廷讲座 (Banting Lecture) 上指出，1 型糖尿病 (T1D) 患者胰腺的组织病理学与白癜风中黑素细胞的斑块状破坏有相似之处。这凸显了白癜风与许多其他自身免疫性疾病在机制上的相似之处。然而，白癜风具有一些重要的特征，使其成为一种理想的自身免疫性疾病模型。其中最主要的是易于进入自身免疫攻击的解剖部位、同一个体中存在受影响和未受影响的组织，以及黑素细胞干细胞来源，这使得可以进行色素复染基因解码来评估疾病逆转以及自身免疫复发。为了强调白癜风作为细胞特异性自身免疫性疾病模型的价值，佳学基因解码指出白癜风与其他自身免疫性疾病之间的一致性领域。最后，白癜风不仅提供了推广自身免疫机制和治疗的机会，而且还为黑色素瘤免疫疗法作为原型抗肿瘤反应提供了见解。
临床表现和鉴别诊断白癜风最常见的表现是身体多个部位的对称性病变（图 1A 和 B）。然而，这种疾病的一种变体，称为节段性白癜风，其特征是病变分布在单侧，且不超过中线（图 1C 和 D）。“非节段性白癜风”一词通常用于描述更常见的对称形式。节段性白癜风和非节段性白癜风罕见地同时存在，这被称为“混合性白癜风”，其特征是至少有一个病变局限于中线，其他病变是对称的（图 1E）。多节段性白癜风描述患者患有节段性白癜风和多个病变，每个病变都局限于中线。局限性白癜风适用于局限性病变，可能发展为节段性或非节段性白癜风。
图 1.白癜风的临床表现。
图 1.白癜风的临床表现。（A和B）患有非节段性白癜风的个体，身体上有对称性病变。注意A中的正常体毛色素沉着。（C和D）节段性白癜风，病变不对称，以中线为限。注意C中的脱色病变毛发。（E）混合性白癜风，其特征是节段性病变止于左前躯干的中线，手上有对称的非节段性病变。照片是在患者同意的情况下展示的。
此外，个别病变可分为稳定型（6 个月或更长时间内大小和形状没有变化）和活跃扩散型（病变大小可迅速增大）。活动性病变的临床体征包括 Koebner 现象（皮肤创伤区域出现的新病变，图 2A）、三色病变（正常、脱色和中间色素减退皮肤的 3 种颜色标记；图 2B）、炎症性病变（病变边界的红斑和鳞屑，图 2C）和五彩纸屑状脱色（聚集的脱色斑，图 2D）。因此，临床评估应确定疾病亚型、程度和活动性，因为这些因素将决定个体治疗方法。伍德灯检查，或在关闭室内灯的情况下用 UVA 光或“黑光”照射，可增强病变的可见度，尤其是对于皮肤较白的人（图 2E）。重要的是，在收集转化基因解码样本以基因解码疾病发病机制时应考虑疾病活动性，因为更常见的稳定病变缺乏明显的免疫浸润。
图 2. 活动性白癜风病变的临床症状。
图 2. 活动性白癜风病变的临床症状。( A ) 箭头所示为 Koebner 现象，表现为先前受伤部位局部线性脱色。( B ) 躯干三色病变，特征为 3 种颜色，包括正常皮肤、脱色皮肤和中间色素减退。( C ) 小腿炎性白癜风，病变边界有红斑和鳞屑，但中心无。( D ) 足部五彩斑驳白癜风，表现为成簇的小脱色斑块。( E ) 白皙皮肤上的病变在室内光线下难以发现，而病变在伍德灯照射下会发出荧光，使检查更加准确。照片是在患者同意的情况下展示的。
白癜风的鉴别诊断主要包括色素减退而非色素脱失，例如脱色素痣、白色糠疹、花斑癣、特发性点状色素减退症、色素减退性蕈样肉芽肿和其他疾病。这些疾病通常可以通过伍德灯检查轻松与白癜风区分开来，因为它们是色素减退而非色素脱失，因此在 UVA 光下不会发出荧光。由于白癜风可能伴随黑素瘤的自发消退，因此应进行全身皮肤检查以排除隐匿性黑素瘤 。
流行病学在最近的系统回顾和建模基因解码中，全球由医生诊断的白癜风的终生患病率估计为 0.36%，而未诊断但自我报告的疾病显示的患病率为 0.55%，因此影响到全世界高达 0.91%（7300 万人）。白癜风主要有两种发病年龄：三分之一的病例发病较早（平均 10.3 岁），三分之二的病例发病较晚（平均 34.0 岁）。在 62 年间，白癜风的发病年龄从儿童期转变为成人期；平均发病年龄从 1951 年的 14.7 ± 9.3 岁变为 2013 年的 31.8 ± 20.2 岁，这一现象在北美和欧洲都很常见。这种显著的变化可能是由于成年人接触到新的诱发白癜风的化学物质、使用防晒霜减少紫外线照射以控制疾病、各种因素导致肠道微生物群改变或其他原因造成的。事实上，据报道，有几种化学物质会诱发白癜风，例如永久性染发剂、清洁产品、化妆品和其他家用产品中的化学物质。此外，据报道，哌甲酯皮肤贴剂在 50 多名患者中诱发了白癜风。
白癜风的遗传学白癜风的全基因组关联基因解码 (GWAS) 确定了近 60 个导致疾病的风险等位基因。受这些 SNP 影响的推测基因中超过 90% 是免疫反应的核心，支持自身免疫在发病机制中发挥明确作用。最值得注意的是HLA基因，它编码负责向 T 细胞呈递抗原的 MHC 分子，包括HLA-A*02:01和HLA-DQB1*02:02。GWAS 确定的白癜风其他风险等位基因涉及 PTPN22、IL-2RA、CCR3、FoxP3 等。有趣的是，许多与白癜风相关的风险等位基因已在其他自身免疫性疾病中发现，这或许可以解释许多白癜风患者及其家人的另一个重要特征：多重自身免疫，其特征是单个患者同时患有多种自身免疫性疾病。这种遗传重叠证实了白癜风是具有共同遗传易感性的疾病模型。
尽管一些 SNP 与免疫基因有明显的关联，但大多数 SNP 位于非编码 DNA 中，因此很难确定它们在发病机制中的作用，甚至很难定义哪个基因受 SNP 调控。最近的数据显示，3D 染色质结构将 DNA 的调控区域定位在靠近被调控基因的位置，即使在线性空间中距离基因很远（最远 70 kb）。因此，SNP 通常不调控最近的基因，这使得功能基因组基因解码更加困难。这些基因解码将需要绘制相关细胞类型中的 3D 结构，以更好地表明如何揭示白癜风和相关疾病的遗传易感机制。
白癜风的发病机制白癜风是一种自身免疫性疾病。多年来，白癜风的发病机制一直存在争议，人们提出了不同的假说来解释黑素细胞丢失的原因，包括通过细胞应激反应、自身免疫、遗传甚至神经病变机制导致的黑素细胞变性。然而，基础、转化和临床基因解码表明，免疫介导机制和黑素细胞应激可能具有协同作用，而潜在的遗传因素则相互促进。黑色素瘤免疫学的早期进展为白癜风提供了基因解码工具和病因见解，因为成功的抗肿瘤反应（包括对较新的免疫治疗药物的反应）包含相似的途径。工具包括黑素细胞免疫的小鼠模型、T 细胞克隆及其 T 细胞受体 (TCR) 的分离、通过流式细胞术对 T 细胞特异性进行多聚体染色以及遗传学见解。
黑色素细胞生物学。早期对白癜风患者黑色素细胞的基因解码表明，与健康人相比，他们的黑色素细胞存在异常。这些细胞更难培养，并表现出细胞应激水平升高，包括未折叠蛋白反应的激活和活性氧的存在 。此外，某些化学物质暴露也被发现会诱发和加剧患者的白癜风，例如 20 世纪初工厂工人使用的手套中含有莫诺苯酮，以及最近使用的永久性染发剂或美白化妆品。这些化学物质大部分是酚类，结构类似于黑色素的组成部分氨基酸酪氨酸，因此会干扰黑色素生成的耗能过程，导致细胞应激增加和损伤相关分子模式的释放，如热休克蛋白 HSP70，从而激活细胞因子释放和炎症。这可能导致先天免疫激活，并最终导致适应性反应，以黑素细胞为目标进行破坏。这些例子强调了一个事实，即黑素细胞不仅仅是白癜风进展中的旁观者，而且在自身的破坏中发挥着积极作用。在其他自身免疫性疾病中，如 1 型糖尿病、多发性硬化症 (MS) 和自身免疫性甲状腺炎，也观察到了靶细胞应激的类似现象。
暴露组的作用尽管白癜风和其他自身免疫性疾病与遗传密切相关，但这并不能解释疾病易感性的全部原因。例如，同卵双胞胎中白癜风的一致率约为 23% 。虽然这可能部分归因于对自身免疫的随机影响，例如产生 TCR 和 B 细胞受体的偶然重组事件以及胸腺对 T 细胞的选择，但环境也可能是启动自身免疫的一个因素。因此，暴露组，即所有环境暴露的总和，可能与此有关。上面讨论的化学暴露是白癜风自身免疫的明确的环境原因，但暴露组的其他成分也已被描述。暴露组的所有相关成分都值得进一步基因解码，以更好地了解通过暴露促进自身免疫的个别机制，佳学基因白癜风基因检测项目组在下文概述其中一些机制。
据推测，微生物群会影响多种器官系统的自身免疫。多种疾病均已报道存在肠道菌群失调，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、1 型糖尿病和类风湿性关节炎。同样，病毒感染也被认为是促进多种疾病自身免疫的重要感染，包括已确定的 EBV 与多发性硬化症之间的关联。目前很少有基因解码确定微生物在驱动白癜风方面的作用，但有几项基因解码表明其可能发挥一定作用。其中一项基因解码揭示了肠道微生物群在黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应性中发挥的关键作用，这与白癜风有很强的相关性。另一项针对白癜风小鼠模型的基因解码报告了口服抗生素治疗后疾病的调节，这表明肠道微生物可能影响皮肤的自身免疫攻击。但该基因解码并未明确这种作用的机制，也未完全排除抗生素对白癜风自身免疫的直接抗炎作用。
由于阳光明显改善了白癜风，因此它可能是环境影响疾病的另一个可能来源。气候温暖、阳光照射较多的人可能发病率较低或严重程度较低；然而，确定发病率具有挑战性，因为并非所有病例都得到确认或报告。佳学基因白癜风基因检测项目组诊所（Hôpital Henri Mondor 和麻省大学陈医学院）有大量来自白癜风患者的轶事报告，这些患者确信从阳光照射较强的区域转移到阳光照射较少的区域与新发疾病有关。
情绪和心理压力源是与白癜风有关的暴露组的另一个组成部分。据报道，白癜风患者的情绪压力比未患白癜风的患者更大，佳学基因白癜风基因检测项目组诊所 (Hôpital Henri Mondor 和 UMass Chan 医学院) 中普遍存在患者压力与病情恶化相关的轶事报道。虽然这种关联并不能证明因果关系，但在白癜风小鼠模型中的基因解码表明，当小鼠处于慢性压力条件下时，白癜风会加重，这归因于巨噬细胞中的糖皮质激素信号传导。关于压力如何引发自身免疫的另一个假设是通过肠道微生物群的变化和肠道屏障的缺陷。此外，上述地理迁移可能会通过压力促进白癜风的发生。压力很难量化，因此关于白癜风与压力直接关联的报道很少。未来的基因解码将量化这种关联并强调特定的压力源，这对白癜风和相关的自身免疫性疾病来说很重要。
T 细胞介导的自身反应性。白癜风发病机制中特征最明显的部分是 CD8 + T 细胞在靶向破坏黑素细胞中的作用。这些基因解码受到黑色素瘤免疫反应早期观察的启发，包括存在 CD8 +、产生 IFN-γ 和黑素细胞抗原特异性的肿瘤浸润淋巴细胞。这些细胞在体外靶向并杀死黑素细胞，甚至在体内去除、扩增和激活后使肿瘤缩小。该过程通过有效的抗肿瘤反应产生的一个常见甚至是预期的副作用是皮肤色素脱失，让人想起白癜风。在白癜风患者中，首先在血液中，然后在皮肤中发现了具有相似特异性和效应机制的细胞。
为基因解码黑色素瘤机制而开发的小鼠模型表明，黑色素细胞反应性 CD8 + T 细胞克隆具有明确的作用，并且它们依赖 IFN-γ 和细胞毒性效应机制。一个特定的模型是基于将 B16 黑色素瘤细胞接种到皮肤中，随后过继转移针对前黑素体蛋白 (PMEL)的 TCR 转基因 CD8 + T 细胞 ，后来通过消除 B16 接种并使用具有表皮色素沉着的宿主进行转移，创建了一种更简单的白癜风模型。T 细胞通过感染表达 PMEL 的痘苗病毒或与用 PMEL 肽抗原脉冲的树突状细胞共转移来激活。还有其他模型，包括用黑色素瘤引发，随后进行切除和 Treg 耗竭，或暴露于高剂量的单苯酮，并且据报道许多动物会自发患上白癜风，包括鸡、猪、狗、马等（66）。
使用白癜风小鼠模型以及从白癜风患者体内分离细胞和组织进行的综合基因解码证实了产生 IFN-γ 的 CD8 + T 细胞在白癜风发病机制中起着关键作用。进一步的基因解码表明，IFN-γ 诱导角质形成细胞和成纤维细胞表达 CXCL9 和 CXCL10 趋化因子，从而从血液中募集更多的 T 细胞到皮肤，引导它们定位到真皮，然后向上到达表皮，在那里黑素细胞被靶向。这形成了一个正反馈回路，推动白癜风的发展。一项基因解码报告称，位于身体不同部位的成纤维细胞对 IFN-γ 的反应不同，因此驱动 T 细胞的募集，导致人类白癜风的临床模式特征。 IFN-γ/趋化因子轴在驱动白癜风方面发挥着重要作用，需要激活JAK1/JAK2，这为使用口服和外用JAK抑制剂治疗该病取得了高度成功提供了理论基础（表1）。进一步的基因解码表明，Tregs抑制健康个体中的黑素细胞反应性效应T细胞（Teffs），由CCR6募集到皮肤，它们在体内的抑制功能需要激活CCR5。该功能在非病变皮肤中有效，但在病变皮肤中受损或不堪重负，可能是通过破坏Treg/Teff细胞比率实现的。
表 1.目前正在进行白癜风临床试验的治疗方法列表。
白癜风中黑素细胞死亡的机制尚不明确。细胞毒性 T 细胞利用多种途径杀死其靶标，包括颗粒酶/穿孔素、FasL、细胞因子等。导致细胞死亡的途径也有多种，包括坏死、凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁凋亡、自噬等。一个有趣的组织学观察是，白癜风病变内的黑素细胞可以在表皮内的异位位置找到，高于它们正常位置，固定在基底表皮的基底膜上。这表明在白癜风进展过程中，黑素细胞可能被表皮表面消除，这与大多数病变中真皮中缺乏明显的黑素细胞残留相一致。一项基因解码报告称，该过程可能由 T 细胞衍生的细胞因子 IFN-γ 和 TNF-α 启动，随后角质形成细胞产生基质金属蛋白酶 9 (MMP9)，破坏 E-钙粘蛋白，导致黑色素细胞脱离重建人类色素表皮中的基底膜。然而，TNF-α 抑制剂并不能逆转白癜风，甚至会使病情恶化，这使人们质疑这种细胞因子在疾病发病机制中的作用。需要进一步基因解码详细说明白癜风中黑色素细胞从皮肤中消除的机制。
色素脱失复发是白癜风患者在停止有效疗法后的特征，包括常规治疗，如局部免疫抑制剂、窄带紫外线 B (nbUVB) 以及 JAK 抑制剂。这种复发首先发生在以前受影响的部位，治疗通过重新着色逆转了疾病。多个基因解码小组确定了这种皮肤自身免疫“记忆”的来源，他们报告说，在小鼠模型和人类患者中都形成了自身反应性皮肤驻留记忆 CD8 + T 细胞 (Trms) 。这些 Trms 充当哨兵，识别黑素细胞干细胞的重新着色尝试，并通过产生 IFN-γ、诱导趋化因子从血液中募集 Teffs 以及破坏黑素细胞干细胞来重新启动自身免疫攻击。这种活动可以通过治疗有效抑制；然而，即使抑制JAK也无法将细胞从其微环境移除，因此Trms是导致白癜风维持和复发的原因。
白癜风中的自身反应性 Trms 需要 IL-15 来维持其在表皮中的存在，小鼠基因解码表明，阻断 IL-15 信号传导会去除皮肤中的 Trms，即使在短期治疗后也会导致色素沉着。基因解码发现，小鼠和人类黑素细胞反应性 T 细胞都表达非常高水平的 IL-15 受体 β 链 (CD122)，这表明，与表达较低水平受体的非自身反应性 T 细胞相比，这些自身反应性细胞依赖 IL-15 信号传导来存活。小鼠模型中的观察结果支持了这一点，即 CD122 抗体阻断也减少了血液和淋巴结中的全身自身反应性 T 细胞的数量，而不会影响这些区域中的非自身反应性 CD8 +记忆性 T 细胞。总之，这些观察结果支持了以下假设：通过 IL-15 阻断从皮肤“消除”自身反应性记忆，即使在停止治疗后也能产生长期持久的治疗反应。该假设目前正在临床试验中进行测试。
与白癜风类似，CD8 + Trms 也已在其他自身免疫性疾病的靶组织中被发现，包括多发性硬化症、1 型糖尿病和克罗恩病 患者。据报道，一系列 CD8 + T 细胞杀伤机制（包括穿孔素/颗粒酶和 Fas/FasL）可介导白癜风中黑素细胞的自身免疫性破坏。在对其他自身免疫性疾病的检查中，颗粒酶/穿孔素通路与炎症性肠病 (IBD) 、多发性硬化症、桥本甲状腺炎 和 1 型糖尿病有关。就 FasL 介导的杀伤而言，来自 NOD 小鼠 1 型糖尿病模型的自身反应性 T 细胞已显示利用但不需要该通路来诱导 1 型糖尿病。同样，据报道，当自身反应性CD8 + T 细胞表达 FasL 时，CD8 + T 细胞介导的 MS 小鼠模型也会恶化。自身反应性 CD8 + T 细胞使用多种途径来破坏靶细胞，这使佳学基因白癜风基因检测项目组很难从机制上理解自身免疫性疾病的杀伤过程。由于人类的靶组织相对难以接近，这进一步加剧了 1 型糖尿病、多发性硬化症和炎症性肠病等疾病的复杂性。由于白癜风中也有类似的杀伤机制，而且受影响的组织很容易接近，因此白癜风有望为 CD8 + T 细胞介导的自身免疫发病机制提供关键见解，包括确定自身反应性 CD8 + T 细胞使用的杀伤机制层次。
逆转自身免疫由于缺乏能够再生自身免疫目标的适当干细胞群，许多自身免疫性疾病无法逆转，除非移植患病组织/器官。相反，白癜风可通过治疗逆转，通过黑素细胞干细胞重新增殖，使皮肤重新着色。在正常皮肤中，这些细胞位于多个位置，例如表皮、真皮和附属物，包括毛囊和小汗腺。然而，虽然这些细胞似乎在表皮中被白癜风自身免疫破坏，但它们在毛囊中往往幸免于难，大概是因为这个部位的免疫特权，阻止了自身反应性 T 细胞进入黑素细胞干细胞微环境。结果是表皮脱色斑块内的毛囊色素沉着得以维持（见图1A），分化的黑色素细胞从每个毛囊中迁移出来，成功地重新填充表皮，表现为治疗后毛囊周围色素沉着的临床观察（图 3）。因此，没有毛囊的皮肤区域（无毛皮肤，包括指尖、骨突、腕掌、足背、乳晕、粘膜和阴茎）或免疫豁免失败且头发变白的区域，无法通过治疗成功重新着色。
图 3. 白癜风大面积毛囊周围色素沉着。
图 3. 白癜风大面积毛囊周围色素沉着：色素斑位于毛囊周围。照片经患者同意展示。
白癜风的最佳逆转不仅可以抑制黑素细胞的自身免疫攻击，还可以促进黑素细胞干细胞的增殖、迁移、分化和功能。一项针对这一问题的临床基因解码使用了阿法黑素肽，它是 α-黑素细胞刺激激素 (α-MSH) 的类似物，但半衰期更长。这加速了接受 nbUVB 时的色素沉着速度，证明了刺激黑素细胞再生的价值；然而，它也导致正常皮肤显著变黑，从而增强了病变的对比度和可见度。正在进行的基因解码正在皮肤较黑的患者中测试这种治疗方法，以限制这种对比度。对黑素细胞色素沉着的基因解码表明，再生过程中多种途径，特别是 β-catenin，被激活。另一项基因解码报告称，黑素细胞中的细胞应激会破坏 WNT 信号传导，而 WNT 通路激动剂会诱导白癜风病变皮肤中的黑素细胞干细胞分化为前黑素细胞，这表明该类药物可能为白癜风的治疗提供一种新方法。
白癜风出现后能够逆转的一个重要意义是，预测和预防白癜风的必要性不如其他疾病那么重要。此外，局部治疗（而不是全身治疗）可以逆转白癜风，从而降低任何免疫抑制或免疫调节治疗带来的严重副作用的风险。相反，当疾病不可逆时，如 1 型糖尿病，需要在疾病出现前开始治疗。这增加了识别高风险个体的重要性，以便只对最有可能需要治疗的人进行治疗。
节段性白癜风的发病机制节段性白癜风的特点是皮肤局部色素脱失，通常不会跨越身体中线（见图1C和D）。它通常在疾病早期影响该区域的毛囊，因此更难治疗，虽然手术移植表皮细胞效果良好。这种变体的单侧出现先前引发了关于疾病神经起源的假设；然而，目前尚无数据支持这一观点，早期疾病的基因解码揭示了T细胞浸润和自身免疫，这重现了白癜风的发病机制。主要的假设是疾病分布中的黑素细胞是异常的，可能是由于胚胎发生过程中黑素细胞前体细胞发生获得性镶嵌突变所致。黑素细胞前体细胞从背侧神经嵴向腹侧迁移，直到它们在中线相遇，因此发生新突变的前体的子细胞也会拥有并传播这种变化，从而形成单侧异常细胞区。如果这种异常促进自身免疫性炎症，黑素细胞就会被破坏，并表现为不跨越中线的单侧色素脱失。
治疗治疗方法受各种临床因素的影响，包括白癜风的类型、严重程度和当前活动水平。治疗目标是阻止疾病进展，刺激和维持色素沉着，以及防止疾病复发。在过去的 10 年中，多个国家发布了白癜风治疗指南，国际白癜风特别工作组最近制定了一份共识声明。指南和专家共识声明均建议采用 nbUVB 光疗联合全身治疗（例如口服类固醇微脉冲疗法）治疗快速进展的白癜风，并使用局部治疗（例如皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂）治疗稳定和局部形式。建议将外用药物与光疗（全身 nbUVB 装置、准分子激光或灯和家庭光疗）相结合以达到最佳效果。基因解码发现，在达到理想的复色效果后，每两周使用 0.1% 他克莫司软膏作为局部免疫抑制剂，有助于维持复色效果，降低复发风险。对于节段性白癜风或其他治疗无效、局限性和稳定型白癜风患者，可以考虑进行手术治疗，将黑素细胞从未受影响的皮肤转移到白癜风病变部位。
IFN-γ 信号传导被确定为疾病发病机制的核心，这为针对该途径进行治疗提供了强有力的理论基础，并促成了外用药物芦可替尼的开发。芦可替尼是首个获得 FDA 和欧洲药品管理局批准的逆转白癜风的治疗方法，此外还有四种口服 JAK 抑制剂目前正在临床试验中。芦可替尼（JAK 抑制剂）乳膏与 nbUVB 联合使用耐受性良好，可改善面部和全身的色素沉着。现实世界的安全性数据表明芦可替尼乳膏相对安全，除了应用部位反应（如刺激和痤疮）的发生率较低外，没有显著的全身不良事件。
在随机 II 期临床试验中，口服利他替尼（一种 JAK3 和 TEC 家族激酶抑制剂）和乌帕替尼（一种 JAK1 抑制剂）被发现对活动性非节段性白癜风患者在 48-52 周内有效且耐受性良好，支持在 III 期基因解码中进一步基因解码这些药物和其他类似药物的有效性。其他口服 JAK 抑制剂巴瑞替尼和泊沃替尼目前也在临床试验中进行测试，这些药物应该会在未来几年扩大可用的治疗选择。正在进行的白癜风临床试验列于表 1中。新的治疗方法继续以白癜风中的 IFN-γ 通路为目标，包括一种表皮束缚抗体来中和 IFN-γ，以及靶向 IFN-γ 受体（IFNGR1）和 JAK1（126-128）的 siRNA 。将 JAK1 siRNA 递送至皮肤以破坏治疗部位的 IFN-γ 信号传导，可减少 T 细胞浸润并防止小鼠模型中的色素脱失。从基因和分子水平了解白癜风（图 4）提供了几种潜在的未来治疗选择，例如针对 IL-15、HSP70i、MMP9 或 WNT 信号传导的治疗，如上所述。毫不奇怪，许多这些潜在的白癜风治疗方法也正在其他自身免疫性疾病中进行评估（表1）。当然，白癜风作为一种皮肤病，可以通过局部治疗来治疗，这与内脏疾病无关。因此，将新的白癜风治疗方法应用于其他疾病需要全身给药，并考虑相关风险。
图 4.白癜风发病机制。
图 4.白癜风发病机制。左上：白癜风病变内的发病机制的启动与内在细胞应激和/或环境暴露有关，这些应激和/或环境暴露会诱导损伤相关分子模式和抗原的释放，吞噬细胞会将抗原带到引流淋巴结（未显示），以启动 T 细胞反应。酪氨酸类似物，如杜鹃醇和莫诺苯宗（左上）是诱发自身免疫的化学暴露的典型例子。左下：黑素细胞反应性 CD8 + T 细胞进入病变皮肤并遇到其目标黑素细胞，促进 IFN-γ 的释放，从而诱导角质形成细胞和成纤维细胞产生 CXCL9/10，并通过募集额外的 CD8 + T 细胞来放大反应。通过 CCR6 募集到皮肤的 Treg 需要 CCR5 信号来抑制 CD8 + T 细胞反应。 Treg 介导的抑制足以阻断非病变皮肤中的黑素细胞反应性 T 细胞功能，但在病变皮肤中则不足。上图（粉红色文本）显示了治疗干预的目标，下图（深蓝色文本）显示了影响疾病发生的 GWAS 候选遗传变异。
皮肤癌和其他疾病无论是黑色素瘤还是非黑色素瘤皮肤癌，白癜风易感性与皮肤癌风险之间存在反比关系，这似乎与遗传因素有关。这一结论最初由 GWAS 得出，表明酪氨酸酶基因TYR的 rs1126809 变体（参与将酪氨酸转化为黑色素）增加了白癜风的风险并降低了黑色素瘤的风险。最近，另一项 GWAS 基因解码了与白癜风相关的 58 个基因位点在皮肤癌风险中的作用。两项黑色素瘤基因解码的综合分析发现了四个白癜风易感基因位点，包括 RALY-EIF252-ASIP-AHCY-ITCH、IRF4、TYR 和 MC1R。所有这四个黑色素瘤相关基因位点也与基底细胞 (BCC) 和鳞状细胞 (SCC) 癌的风险显著相关。在所检查的 58 个基因座中，所有基因座均显示白癜风风险与黑色素瘤/鳞状细胞癌风险呈负相关，而 80% 的基因座显示与基底细胞癌风险呈负相关。
在过去十年中，几项大型流行病学基因解码证实了白癜风与新发皮肤癌之间的负相关性，而在接受免疫治疗的 III 期和 IV 期黑色素瘤患者中，出现白癜风样色素脱失与延长无病生存期以及总体生存期显着相关。此外，使用局部钙调磷酸酶抑制剂、光疗或两者联合治疗不会增加患癌症的风险 。事实上，与没有白癜风的对照个体相比，白癜风患者发生整体内部恶性肿瘤的风险显著降低，甚至表现出较低的全因死亡率，包括感染、癌症死亡和心血管疾病，表明患有该疾病具有保护作用。这些观察结果表明，白癜风患者可能具有增强的免疫力，这意味着对其他疾病的保护力更强，这一协会称之为“白色盔甲”。迄今为止，临床试验尚未发现新兴的免疫抑制治疗（如JAK抑制）或黑素细胞激活治疗（如阿法黑素肽）存在癌症风险，尽管可能需要更长的观察期才能明确排除这些风险。
与免疫力增强相一致，许多基因解码已证实白癜风与患者或家庭成员中的其他自身免疫性疾病之间存在相关性，包括甲状腺疾病、斑秃、类风湿性关节炎、1 型糖尿病、Addison 病和恶性贫血。鉴于白癜风患者对自身免疫性甲状腺疾病（最显著的是桥本甲状腺炎）的易感性增加，因此通常会对新发白癜风患者进行促甲状腺激素水平的初步筛查。
佳学基因观点正如本综述所述，白癜风与许多其他类似的自身免疫性疾病具有相似的自身免疫机制。这些疾病在临床上表现相似，患者无法察觉靶细胞的持续破坏（大部分无症状），仅在靶细胞功能丧失后才出现症状，例如白癜风中的色素丧失、1 型糖尿病中导致酮症酸中毒的胰岛素丧失、桥本甲状腺炎中的甲状腺激素丧失和相关症状、恶性贫血中缺乏维生素 B12 吸收的内在因子以及艾迪生病中导致体内平衡紊乱的肾上腺激素丧失。这种无症状自身免疫与直接引起炎症引起的瘙痒或疼痛等症状的疾病形成对比，包括特应性皮炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病等。为了强调这些相似之处，并将这组疾病与狼疮、类风湿性关节炎或牛皮癣等组织特异性而非细胞特异性的疾病区分开来，佳学基因白癜风基因检测项目组建议用“细胞特异性自身免疫性疾病”来指代这一组疾病。
这些疾病之间的关联性得到了多重自身免疫流行的进一步支持，包括个体患者中两种或两种以上疾病的重叠、近亲中这些疾病的患病率增加以及该疾病家族中遗传风险等位基因的重叠。最重要的是，这些疾病的发病机制是共同的，包括对 T 细胞介导的细胞毒性的依赖、IFN-γ 诱导的 1 型炎症、未折叠蛋白反应和活性氧引起的细胞应激，以及增加疾病风险的环境暴露。因此，白癜风是影响不同器官系统的细胞特异性自身免疫性疾病家族的一员。
白癜风是了解相关细胞特异性自身免疫性疾病和肿瘤免疫的绝佳模型，这些疾病基因解码起来比较困难。这种疾病发病率很高（约 1%）；受影响的皮肤可以在临床上进行观察并轻松取样；靶细胞及其许多抗原是已知的；诱发疾病的环境因素已被描述；转化基因解码工具随时可用；靶细胞很容易自发再生，无需移植或干细胞应用即可逆转疾病；临床试验效率高，可以快速验证新疗法的概念。因此，白癜风提供了一个无与伦比的模型，通过它可以了解肿瘤免疫治疗和细胞特异性自身免疫的机制。当新的治疗方法被开发出来并被证明对白癜风有效时，这些治疗方法可以重新用于治疗相关疾病，从而无需为每种疾病“重新发明轮子”，这既困难又耗时，而且成本高昂。
