备受瞩目的2024年欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）汇聚了全球心血管领域重要研究成果与进展。在本次大会上，REDUCE-IT研究亚组分析引发了与会者广泛关注，其中一项涉及基线小而致密的低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)水平对高纯度EPA制剂二十碳五烯酸乙酯（IPE）疗效潜在影响的分析，报告了IPE在不同心血管风险亚组中的疗效，结果显示IPE的心血管保护作用不依赖于基线sdLDL-C水平，为IPE的心血管广泛获益再添力证[1]。本刊荣幸邀请到复旦大学附属中山医院葛均波院士对研究进行解读，结合既往循证医学证据分析EPA在心血管疾病治疗中的效用，以推动临床实践发展。
sdLDL-C在动脉粥样硬化中的作用机制
一直以来，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平被认为是评估心血管风险的关键因素。近年来，越来越多的研究表明，sdLDL-C因其颗粒体积小、密度低等独特特性而具有很强的致动脉粥样硬化（AS）的能力。一项来自中国的回顾性研究[2]，综述了sdLDL-C在AS中可能的作用机制，具体包括通过调控脂质代谢，以及引发氧化应激反应促进AS，通过诱导炎症反应，增强内皮损伤以及激活纤溶系统加速AS进程。该综述还分析了药物干预对于降低sdLDL-C的疗效，其中一项体外实验评估了二十碳五烯酸（EPA）和阿托伐他汀联合治疗在氧化应激条件下对内皮细胞功能的影响。数据显示[3]，EPA和阿托伐他汀的联合治疗可以有效降低sdLDL-C水平，从而改善内皮功能障碍，这可能是因为EPA含有抑制ApoB颗粒氧化的物质，具有更强的抗氧化作用。
IPE降脂多效性：CV保护独立于基线sdLDL-C水平，彰显二级预防新潜力
研究背景
REDUCE-IT试验是一项大规模、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估高纯度EPA制剂二十碳五烯酸乙酯（IPE）在降低心血管事件风险中的效果。本研究作为REDUCE-IT研究的一项亚组分析，特别关注了基线sdLDL-C水平对IPE疗效的潜在影响，旨在深入了解IPE在不同心血管风险亚组中的疗效差异，为IPE在预防心血管事件中的应用再添力证。
研究方法
研究纳入年龄≥45岁伴有心血管疾病史或≥50岁伴有糖尿病及心血管风险因素的患者。入选标准包括甘油三酯（TG）水平在135~499 mg/dL之间，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平在41~100 mg/dL之间。患者根据基线sdLDL-C水平进行分层，以46 mg/dL为临界值，分为低sdLDL-C组和高sdLDL-C组。主要终点事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死（MI）、非致死性卒中、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛。
研究结果
在纳入的8179名患者中，有8157名患者（占比99.7%）有基线sdLDL-C数据。结果显示，无论较高sdLDL-C水平患者组还是较低sdLDL-C水平患者组，安慰剂组的事件发生率更高（每1000人-年分别为72.0例与56.4例）；IPE治疗组中，不同sdLDL-C水平的患者组的事件发生率相似：每1000人-年分别为44.1例（高sdLDL-C水平组）与43.3例（低sdLDL-C水平组）。与安慰剂组相比，IPE显著降低了主要终点事件的发生率（HR：0.75；95%CI：0.68~ 0.83；P<0.0001）。值得注意的是，IPE对两组的治疗效果无显著差异（P=0.22），表明IPE的心血管保护作用不依赖于基线sdLDL-C水平。
研究结论
研究的重要发现是，IPE能够显著降低具有高水平心血管风险和甘油三酯升高患者的心血管事件风险，且这种效果在基线sdLDL-C水平不同的亚组中保持一致。这一结果进一步支持了IPE作为心血管疾病二级预防的潜在治疗手段。
血脂领域另一热点话题——Lp(a)：IPE显著抑制其氧化，降低MACE风险
REDUCE-IT研究已经陆续发表了多个重要的脂蛋白相关亚组数据，在今年4月的美国心脏病学会（ACC）年会上公布的REDUCE-IT研究Lp(a)亚组数据[4]，证实了Lp(a)与首次及总体主要心血管不良事件（MACE）相关。结果显示，IPE在不同Lp(a)水平组均可一致性地显著降低MACE事件。无论基线Lp(a)水平高低，IPE都有一致的心血管获益，研究提出IPE通过抑制Lp(a)的氧化而发挥作用。
该数据对于Lp(a)水平升高的患者人群提供了一个另外的解决思路，可以通过提高EPA水平、抑制脂蛋白的氧化而降低MACE事件。由于PCSK9抑制剂部分通过减少Lp(a)本身来降低Lp(a)相关风险，因此，IPE与PCSK9抑制剂联合是极具潜力的治疗策略。
IPE是真正具有降脂多效性的药物，通过高EPA水平能够作用于动脉粥样硬化性疾病进展的每一个过程，具有降低TG水平、抗炎、抗栓、抗氧化、稳定/逆转斑块等多重心血管获益机制，可以全面降低心血管剩余风险。
总结
REDUCE-IT的多项亚组数据显示，IPE的心血管获益与基线TG水平无关、与TG降幅无关，与基线LDL水平、基线Lp(a)水平、基线sdLDL水平均无关。这些都提示IPE的作用可能与传统降脂药物通过脂蛋白水平长期下降带来获益的机制完全不同，高EPA水平带来的降脂多效性发挥了决定性的作用，这些发现进一步拓宽了IPE的临床应用范围，并为其作为心血管疾病二级预防的潜在治疗手段提供了有力支持，尤其对于临床上需要早期快速降低心血管事件风险的ASCVD超高危患者来说，IPE是一种与当前降低LDL-C药物完美互补的新型治疗手段，以其全面降低心血管风险的独特获益机制，正在逐步改变我们对心血管疾病治疗的认知。重视LDL-C，但不能唯LDL-C。
参考文献：
[1] Aggarwal R, Bhatt D, Steg G, et al. Icosapent ethyl by baseline small dense low-density lipoprotein cholesterol: an analysis of REDUCE-IT Authors. 2024 ESC.
[2] Xiao Jin, Shengjie Yang, Jing Lu, et al. Small, Dense Low-Density Lipoprotein-Cholesterol and Atherosclerosis: Relationship and Therapeutic Strategies.Front. Cardiovasc. Med. 8:804214.
[3] Mason RP, Dawoud H, Jacob RF, et al. Eicosapentaenoic acid improves endothelial function and nitric oxide bioavailability in a manner that is enhanced in combination with a statin. Biomed Pharmacother. (2018) 103:1231–7. doi: 10.1016/j.biopha.2018.04.118
[4] Michael S, Deepak L, BhattMD, et al.Lipoprotein(a) Blood Levels and Cardiovascular Risk Reduction With Icosapent Ethyl. JACC VOL. 83, NO. 16, 2024. APRIL 23, 2024:1529-1539.
