现代生活方式充满了对正常睡眠-觉醒节奏的干扰，例如人造光、噪音，以及社会和职业需求。睡眠障碍的患病率很高，例如，在美国疾病控制与预防中心的一项调查中，36.8%的受访者在2022年报告睡眠时间短（<7 h）。流行病学研究明确表明，睡眠-觉醒节律紊乱（通过睡眠时间、睡眠持续时间或轮班工作衡量）与心血管疾病（CVD）风险增加有关。睡眠障碍（诊断和自我报告）也与各种心血管疾病的风险增加有关。这些研究未将瓣膜疾病作为临床结局的衡量标准。迄今为止，只有一项英国生物银行的研究测试了睡眠觉醒节律中断与主动脉瓣狭窄（AS）之间的关系，并得出结论：自我报告的失眠与AS的发展有关。尽管血脂异常似乎是导致AS的重要因素，但任何形式的睡眠障碍均与AS的可能性增加有独立关联。
睡眠障碍与AS未来发病率
AS与衰老密切相关，据估计在65岁以上的5%~10%的成年人中普遍存在；预计其发病率将随预期寿命的延长而增加。AS与动脉粥样硬化具有重叠的风险因素，这突出了AS起始阶段的共同致病过程。昼夜节律紊乱和睡眠障碍与冠状动脉疾病的高风险显著相关。因此，这项研究假设由睡眠障碍引起的昼夜节律紊乱增加患AS风险。本研究的主要目的是通过多种统计方法和两个大型电子健康记录（EHR）数据库检验睡眠障碍与AS未来发病率的关系；由于瓣膜性心脏病尚未在昼夜节律临床前背景下进行研究，因此，研究利用生物数据作为次要目标了解这种关联的潜在机制。
研究人员分析TriNetX网络和“All of Us”研究的数据，以研究睡眠障碍与AS未来发病率的关系。一项测试队列使用880万名年龄在50岁以上、有或无睡眠障碍的患者数据。一个验证队列使用来自美国392 259名参与者的数据，其中7070人被诊断患有睡眠障碍。
采用Cox比例风险模型评估睡眠障碍患者AS的风险，并对高血压、高脂血症、糖尿病、慢性肾病、出生性别和体重指数进行校正。研究人员分析了生物数据，以探索潜在的机制，重点关注脂质分布和脂质在睡眠障碍和AS关联中的作用。
多重睡眠障碍与AS发病风险增加有关
在TriNetX数据库中，患有睡眠障碍的患者心血管风险因素、心血管疾病的患病率显著更高，BMI也显著更高。TriNetX研究样本中10.6%的人在65岁之前被诊断为睡眠障碍。平均诊断年龄为62.7±2.4岁，睡眠呼吸暂停是最常见的诊断（7.1%）。66~80岁之间有133 419例AS，平均随访时间为7.9±4.9年。未经校正的Cox比例风险模型显示，任何睡眠障碍均增加了AS的发生风险（HR=2.61，95%CI：2.55~2.67），当对每个个体的睡眠障碍进行调查时，这一风险仍显著。在这里，睡眠呼吸暂停显示出最强的信号（HR=3.04，95%CI：2.96~3.12）。当控制各种心血管风险因素后，在校正模型中，AS发病率与任何睡眠障碍和睡眠呼吸暂停之间呈显著风险关联（分别为HR=1.15，95%CI: 1.13~1.83；HR=1.20，95%CI: 1.17~1.24）。与AS发病率相关的其他睡眠障碍包括嗜睡症（HR=1.18，95%CI: 1.07~1.31）、猝睡症（HR=1.28，95%CI: 1.03~1.60）和睡眠运动障碍（HR=1.19，95%CI: 1.07~1.33）。
在All of Us队列中观察到类似结果，证实了任何睡眠障碍患者主动脉瓣狭窄的风险增加（HR= 1.4；95%CI：1.12~1.77）。尽管在随访期间，睡眠障碍与AS病例的相关比例（人口归因分数[PAF]，4.35%）低于肥胖等主要风险因素（PAF，33.2%），但其影响与慢性肾脏疾病（PAF，4.4%）相似。
研究的实践意义和分析
该研究的作者写道：“这种具有统计学意义的关联主要是由睡眠呼吸暂停、嗜睡症、猝睡症和睡眠运动障碍驱动，当模型控制了传统的心血管风险因素时，这种关联仍很强，这表明睡眠障碍独立地导致了AS的风险状况。进一步发现，增加的风险在很大程度上与传统心血管风险因素，特别是血脂异常的较高患病率有关”。
研究人员补充说：“应用机器学习完善和整合睡眠和图像衍生的表型与遗传学，将阐明这种明显关系背后的机制。因此，睡眠障碍是AS发展的潜在可改变风险因素”。
这项研究使用两个独立的数据库，报告了诊断为任何睡眠障碍的患者AS的风险增加。这一具有统计学意义的关联主要是由睡眠呼吸暂停、嗜睡、猝睡症和睡眠运动障碍驱动，当模型控制传统的心血管风险因素时，这一关联仍稳固，表明睡眠障碍独立地促进了AS的风险状况。进一步发现，增加的风险在很大程度上与经典心血管风险因素，特别是血脂异常的较高患病率有关。研究得出结论，虽然血脂异常在AS发展风险增加中起作用，但睡眠障碍患者也通过一个独立的机制增加AS发生的风险。虽然与传统心血管风险因素相比，睡眠障碍在AS病例中所占的比例并不大，但它们仍是心脏保护中一个重要的可改变目标。一项基于人群的研究报告，85%的AS病例因重度AS需住院治疗，这强调了针对可改变的风险因素进行预防性治疗的必要性。
在对七种特定睡眠障碍表型的分析中，睡眠呼吸暂停的影响最大。研究者推测，多种因素可能与这一观察结果有关。肥胖是睡眠呼吸暂停的重要风险因素，并伴有代谢功能障碍，两者均是AS的风险因素。睡眠呼吸暂停时的呼吸困难通过缺氧的化学反射刺激增加夜间交感神经张力，导致高血压和代谢功能障碍。第三个因素是呼吸暂停发作和交感神经激活对正常昼夜节律的破坏。对于嗜睡和睡眠运动障碍，也有证据表明与昼夜节律失调和自主神经异常有关。
研究利用了来自美国不同人群的真实电子病历数据的大样本。大样本量允许纵向设计，这为观察到的关联有效性提供信心。虽然研究采取了措施降低反向因果关系的风险，但它并未完全消除。尽管针对已知的AS风险因素校正了模型，使用两个不同的数据集和不同的人群，并在分析中包括生物测量，但它们仍存在未知或未测量变量的残余混淆风险。还需进一步研究，其设计允许因果结论。这项研究还依赖于电子病历数据，其本质上针对的是较一般人群更严重的人群。这可能稀释了一些信号，导致错过可能与一般人群相关的联想。另一潜在的限制是参与的患者可能重叠，因为两个数据库均是基于美国的大型队列研究。
睡眠障碍患者患AS的风险较高，这一关联主要由血脂异常介导。研究还表明，存在一种独特的机制将睡眠障碍与AS的发展联系起来，这种机制独立于包括血脂异常在内的传统心血管风险因素。应用机器学习完善和整合睡眠和图像衍生的表型与遗传学将阐明这种显著关联背后的机制。因此，睡眠障碍是AS发展的潜在可改变风险因素。
参考文献：Nadim El Jamal , Thomas G. Brooks , Carsten Skarke,etal.Sleep disorders as risk factors for calcific aortic stenosis.American Journal of Preventive Cardiology.Volume 22, June 2025, 100958
