1867年，阿古柏统一南疆，并于同年成立“洪福汗国”。到了1871年，阿古柏的军队又侵入乌鲁木齐和吐鲁番等地，统治了大半个新疆。阿古柏作为一个中亚国家的入侵者，肆意出卖中国新疆地区的主权和利益，以换取英俄两国对他的支持，妄图使新疆各族人民从统一多民族国家分裂出去，引起中国各族人民的强烈反对。

此时的清政府朝堂之上，却因海防与塞防之争陷入分歧。李鸿章主张“重海防、轻塞防”，认为新疆荒僻，收复无用，不如将资源集中于东南沿海。左宗棠力力排众议，上书慈禧，慷慨陈词：“关外一撤，藩篱难保；闭关自守，势不可能。”最终，慈禧被左宗棠的言辞打动，决定全力支持西征。1875年，左宗棠被任命为钦差大臣，督办新疆军务。此时摆在左宗棠面前的棘手问题便是如何解决武器、军饷、粮草等后勤保障问题。

最终，左宗棠选择了裁军。经过一番筛选后，选出了6万精兵。因为大清国库当时已经空虚了，拖久了资金没保障，左宗棠只得制定出了“缓进速决”的收复方案，为了以防万一，左宗棠向朝廷申报了1000万两白银，当时朝廷也没多少钱，户部只出了200万，各省协助300万，剩下的只能靠左宗棠自己筹集。

左宗棠思前想后，找到了“红顶商人”胡雪岩，用清朝的关税作保，总计向洋商借款1375万两，另向华商借款846万两，通过这种向民间筹款和向洋商借贷的方式，筹齐了资金。有了钱后，左宗棠立即把6万精兵武装到了牙齿，部队拥有了更多的高端武器，可以与当时世界上顶尖军队相媲美。同时，他大刀阔斧地整顿军队，裁撤“关系户”，选拔精兵强将。

1875年夏，左宗棠在兰州召开高级军事会议，商讨作战计划。三十岁出头的湘军大将刘锦棠提出“先北后南”、“缓进急战”的战略方案。所谓先北后南，即先安定北疆，再进军南疆，逐步压缩敌人的生存空间；缓进急战，则是做好充分准备后，迅速发起攻击，力求速战速决。刘锦棠的建议，得到左宗棠的支持。随即刘锦棠便被委以重任，担任前敌指挥，统帅西征军攻城拔寨。

1876年4月7日，左宗棠从兰州移营肃州，誓师出征。刘锦棠作为前敌总指挥，率领马步兵25 营，分批入疆。阿古柏得知清军即将进攻，急忙布置防御。他令马人得、马明、白彦虎等人分别把守乌鲁木齐等地，阻击清军，自己则率大军在托克逊督战。乌鲁木齐是北疆重要军事据点，一旦攻克，北疆便唾手可得。8 月 17 日晨，清军攻入城内，杀敌众多，生擒 215 人，自身阵亡 158 人，伤 455 人。

8 月 18 日黎明，清军炮击乌鲁木齐，马人得、白彦虎惊慌失措，弃城逃走，清军几乎兵不血刃拿下乌鲁木齐。攻克乌鲁木齐，北疆大半已收复。阿古柏得知消息，急忙抢修托克逊、吐鲁番、达坂城工事，收拢败军，缩入玛纳斯城中固守。11 月 6 日，玛纳斯被清军攻破。1877年左宗棠率军进入南疆，驱逐了阿古柏在吐鲁番 、达板城的势力，击溃了其主力部队，阿古柏在库尔勒被殴打致死（也有学者研究认为他是服毒或中风而死）。1878年1月，除沙俄占据的伊犁外，新疆全境得以收复。

伊犁问题一直是悬在左宗棠心头的一块巨石。1878年，清政府派崇厚前往俄国谈判，却因崇厚的无能，签订了丧权辱国的《里瓦几亚条约》。消息传回国内，朝野哗然，清政府不得不另派曾纪泽重新谈判。与此同时，左宗棠在哈密整军备战，抬棺出征，以示决死之心。他的强硬态度让沙俄意识到，清政府绝不会轻易放弃伊犁。1881年，《中俄伊犁条约》签订，清政府收回了伊犁大部分领土，虽然仍是一个不平等条约，但相比崇厚签订的版本，已挽回了不少权益。

收复新疆后，左宗棠并未停歇。他多次上书朝廷，建议在新疆设省，推行郡县制，加强中央对新疆的管控。虽然他的建议未被完全采纳，但他的努力为后来新疆建省奠定了基础。1884年，清政府正式设立新疆省，任命刘锦棠为首任巡抚。新疆从此纳入了中国的省级行政区划，开启了新的历史篇章。

1885年，左宗棠因积劳成疾，病逝于福州。临终前，他仍心系国家安危，口授遗奏：“惟此次越事和战，实中国强弱一大关键。臣督师南下，迄未大伸挞伐，张我国威，遗憾平生，不能瞑目！”。梁启超给左宗棠的评价是——五百年来第一伟人。2000年，美国的《新闻周刊》评出了最近一千年全世界的40位智慧名人。中国共有三人入选：毛泽东、成吉思汗、左宗棠。在那个积弱积贫的时代，他用自己的行动证明，中华民族从未缺少过英雄。他的功绩，不仅在于收复了160多万平方公里的土地，更在于他为中华民族树立了一座不朽的精神丰碑。