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当前，帕金森病（PD）的治疗主要是多巴胺能替代疗法，可以缓解症状，但是并不能改善疾病的进展。
在寻找新疗法的过程中，有流行病学研究发现，2型糖尿病患者的PD风险显著增加[1]，并且α-突触核蛋白、病理特征和胰岛素抵抗之间存在关联[2]，此外，接受GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂治疗的糖尿病患者相比其他治疗，PD风险也明显较低[3,4]。从机制上来看，GLP-1受体的激活对细胞因子介导的细胞凋亡具有保护作用，并可能刺激神经发生[5,6]。
基于这样的发现，法国图卢兹大学医院牵头的研究团队开展了一项2期双盲随机安慰剂对照临床试验，评估了一款GLP-1受体激动剂利司那肽对PD患者运动障碍进展的影响。试验结果显示，经过12个月的治疗，安慰剂组的运动障碍持续恶化，相比之下，利司那肽组没有发生显著进展，主要副作用为胃肠道副作用。
研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上[7]。这是目前该研究领域内首个大规模多中心临床试验[8]。
这项名为LIXIPARK的临床试验从法国帕金森病和运动障碍临床研究网络（NS-Park–F-CRIN）包含的25个临床中心中选择了21个中心，招募了过去3年内确诊PD的40-75岁的患者，正在接受稳定的多巴胺能药物治疗，且没有运动并发症，以1:1的比例分配到利司那肽组或安慰剂组，接受12个月的治疗和2个月的洗脱期。
试验共招募了156名参与者，利司那肽组和安慰剂组各78名。利司那肽组有28名参与者（36%）在接受20μg/天的目标剂量时出现无法接受的副作用，将剂量降低至10μg/天，安慰剂组有3名（4%）降低剂量。两组分别有1名和3名参与者第12个月时的部分数据缺失。两组的依从性均＞92.2%。
基线时，利司那肽组和安慰剂组的平均运动障碍协会-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第III部分评分（范围：0-132，分数越高，运动障碍越严重）分别为14.8±7.3和15.5±7.8。
12个月时，利司那肽组的平均MDS-UPDRS第III部分评分为14.9，较基线下降了0.04，安慰剂组为18.8，较基线提高了3.04，两组间的差异为3.08。
14个月时，即经历过2个月的洗脱期后，非用药状态下，利司那肽组和安慰剂组的平均MDS-UPDRS第III部分评分分别为17.7和20.6。两组在6个月和12个月时的次要和探索性疗效指标的结果基本相似。
研究的主要终点和次要终点
安全性方面，利司那肽组和安慰剂组分别有86%和71%的参与者经历了至少一次不良事件（AE）。与安慰剂组相比，利司那肽组的胃肠道AE更常见，包括恶心（46% vs. 12%）、呕吐（13% vs. 3%）和胃食管返流（8% vs. 1%）。两组的严重AE发生率相似，各有5例，其中各有1例被认为与研究药物有关（利司那肽组为胰腺炎，安慰剂组为晕厥）。
利司那肽组报告了6例体重减轻AE，未在安慰剂组出现，但两组的平均体重未出现组间显著差异。安慰剂组报告了1例低血糖，未在利司那肽组出现。
参与者的AE汇总
综上，这项研究表明，与安慰剂相比，PD患者接受12个月的利司那肽治疗后，运动障碍进展能够得到抑制，但与更多的胃肠道副作用有关。
在《自然》的评论文章[8]中，未参与研究的阿拉巴马大学伯明翰分校的神经学家David Standaert表示，需要谨慎等待更长时间的观察结果，3分的评分差异是一个较小的变化，这种差异是否会随时间扩大？5年后是否会有15分的差异，还是仍然保持3分，如果是后者，那么可能“不太值得”。
研究人员也在等待一项大型临床试验的数据，试验评估了2年的艾塞那肽治疗对PD患者的影响，预计将在今年下半年公布。如果同样能够显示出疗效，无疑是个好消息，因为目前已经有了较新的GLP-1药物，相比开发于21世纪初期的利司那肽，可能能够带来副作用更少，或者更低剂量即可起效的治疗。
参考文献：
[1] Cullinane PW, de Pablo Fernandez E, König A, Outeiro TF, Jaunmuktane Z, War[1]ner TT. Type 2 diabetes and Parkinson’s disease: a focused review of current concepts. Mov Disord 2023;38:162-77.
[2] Bassil F, Delamarre A, Canron M-H, et al. Impaired brain insulin signalling in Parkinson’s disease. Neuropathol Appl Neurobiol 2022;48(1):e12760.
[3] Brauer R, Wei L, Ma T, et al. Diabetes medications and risk of Parkinson’s dis[1]ease: a cohort study of patients with diabetes. Brain 2020;143:3067-76.
[4] Svenningsson P, Wirdefeldt K, Yin L, et al. Reduced incidence of Parkinson’s disease after dipeptidyl peptidase-4 in[1]hibitors — a nationwide case-control study. Mov Disord 2016;31:1422-3.
[5] Bassil F, Fernagut P-O, Bezard E, Meissner WG. Insulin, IGF-1 and GLP-1 signaling in neurodegenerative disorders: targets for disease modification? Prog Neurobiol 2014;118:1-18.
[6] Yun SP, Kam T-I, Panicker N, et al. Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson’s disease. Nat Med 2018;24:931-8.
[7] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2312323
[8] https://www.nature.com/articles/d41586-024-00974-0
本文作者丨应雨妍
