艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映体，是一种快速起效的抗抑郁药，以鼻腔喷雾剂形式给药，于2019年获得美国FDA批准治疗难治性抑郁症（TRD），同年在中国获批。

TRD患者对传统口服抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和去甲肾上腺素-5-羟色胺再摄取抑制剂（SNRI）的治疗无反应，临床上，患者可以选择艾司氯胺酮与SSRI或SNRI联合使用。与其他真实世界中的联合用药策略相比，艾司氯胺酮联合SSRI或SNRI通常在6个月后表现出显著的功能改善。

但是，有效的TRD治疗还应该考虑患者的临床特征。确定最佳联合用药方案，使疗效最大化和不良反应最小化，是当前研究的重要方向。鉴于TRD的慢性特征，研究结局不应局限于治疗反应，还应包括住院率、死亡风险和自杀倾向等。

来自意大利罗马大学的研究团队评估了艾司氯胺酮联合SSRI或SNRI治疗TRD的临床结局差异。

研究结果显示，接受艾司氯胺酮联合SNRI治疗的患者全因死亡率、住院率和抑郁复发率显著低于接受艾司氯胺酮联合SSRI治疗的患者，但是后者的自杀企图发生率略低。

研究发表在《JAMA·精神病学》杂志上。

研究使用了TriNetX数据库中的数据进行回顾性研究，通过逻辑回归进行倾向性评分分配（PSM）。根据治疗方案进行分组，艾司氯胺酮+SSRI组包括艾司氯胺酮联合西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林或维拉佐酮；艾司氯胺酮+SNRI组包括艾司氯胺酮联合文拉法辛、米那普仑、度洛西汀、去甲文拉法辛或左旋米那普仑。

将首次艾司氯胺酮处方作为观察期起点时间，持续5年。主要结局包括全因死亡、住院、抑郁复发和自杀企图。死亡定义为观察期内发生的任何死亡事件。

研究最终纳入55480名TRD患者，每个治疗组包括27740名个体，女性比例约为58%，平均年龄约为46岁。

主要研究结局

在5年观察期内，总体来说，所有患者的全因死亡率为7.20%，住院率为0.10%，抑郁复发率为17.78%，自杀企图发生率为0.39%。

分别来看，艾司氯胺酮联合SNRI组的临床结局优于艾司氯胺酮联合SSRI组。与艾司氯胺酮联合SNRI相比，接受艾司氯胺酮联合SSRI与全因死亡风险升高72%有关（9.1% vs 5.3%），与住院风险升高201%有关（0.2% vs 0.1%），与抑郁复发风险升高43%有关（21.2% vs 14.8%）。

但是，艾司氯胺酮联合SSRI组在5年内的自杀企图发生率较低，为0.3%，艾司氯胺酮联合SNRI组为0.5%，RR为0.70。

Kaplan-Meier生存分析显示，艾司氯胺酮联合SNRI组的5年生存率高于SSRI组（91.4% vs 86.9%），差异具有统计学意义，RR为1.68。

Kaplan-Meier生存曲线

事实上，在全部研究样本中，艾司氯胺酮联合SSRI或SNRI在所有结局中都表现出持续低风险，年死亡率仅为1.4%；年住院率为0.02%，低于TRD患者通常报告的0.3%；抑郁年复发率为3.5%，远低于此前报告的TRD患者6个月内复发率70%；自杀企图年发生率为0.08%，而TRD患者自杀企图年发生率估计为4.66%。

研究从全球真实世界数据出发，综合展示了两种用药方案的差异化结局。虽然无法确定艾司氯胺酮联合SNRI在真实世界中优于其他治疗方案的潜在原因，但依然对优化个体治疗策略具有重要意义。

参考文献：

Del Casale A, Spirito S, Arena J F, et al. Esketamine Combined With SSRI or SNRI for Treatment-Resistant Depression[J]. JAMA psychiatry, 2025.

本文作者丨王雪宁