汉五年，刘邦击败了他最大的敌人的项羽，一统天下。而后他更是铲除了几个曾经帮他打江山的外姓人，这才稳固了自己的地位。刘邦去世后，吕后掌权，成为中国古代女子当政的第一人，并以黄老学说为文景之治打下了坚实的基石。

吕后一个女人，能执掌一个王朝，这一点从她把戚夫人变成了“人彘”就可以看得出来吕后的心狠手辣。但在西汉初期，有一人能让刘邦产生敬畏之心，让吕后跪谢，这个人便是周昌。他曾经骂过刘邦是个昏君，还让吕后下跪感谢，最后自己也因为愧疚而死。

周昌与刘邦同生于今江苏省徐州市的沛县。在秦朝末期，他和他的堂兄周苛在泗水郡当了一个小官。之后刘邦于沛县造反，迅速占领了泗水郡，周昌从此跟随刘邦，被任命为“职志”，即掌旗之人。秦二世三年，刘邦首次攻入关中成为“汉王”，而周昌则也被任命为中尉。

楚汉之战，周昌的堂兄周苛拼死保护刘邦，但他不肯投降最后被项羽烹杀。刘邦出于对周苛的感谢，封周昌为御史大夫，后来经常和他一起出征。汉6年，周昌得到了与其他大臣如萧何和曹参一样的嘉奖，并被册封为汾阴侯。

周昌是个正直的人，有什么说什么。一天，周昌到皇宫向皇上奏事，正好刘邦和戚夫人在一起，周昌一看情况不对，就准备离开，刘邦赶紧跟上说：“我何如主也？”周昌抬头对着他说“陛下即桀纣之主也。”拿刘邦与桀，纣之流相提并论，若换作别人，恐怕早就被斩首了，但是刘邦却是哈哈大笑，对周昌起了敬畏之心。

而在刘邦越来越喜欢戚夫人之后，更是想要将吕后的大儿子刘盈给废了，转而将刘如意给封为“储君”。吕后向张良求援，想要帮助刘盈登上皇位，而之前被刘邦排斥在外的“商山四皓”，则是想要帮助刘盈，以此来表明太子的地位。而周昌则带领文武百官，在朝廷中强烈抗议，反对更换储君。

周昌因为结巴，无法流利地把自己的想法说清楚，但他还是生气地说：“臣口不能言，然臣期期知其不可。陛下虽欲废太子，臣期期不奉诏。”见到周昌这般坚定，再联系之前商山四皓，刘邦也就暂时打消了废掉太子的念头。吕后在朝堂上偷听，看到周昌对刘盈的袒护，她特意去找了周昌，对他行了跪谢之礼。

刘邦知道吕后是个什么样的人，所以他很怕吕后在自己去世后，会对刘如意动手。在赵尧的举荐下，把吕后及满宫大臣都敬畏的周昌叫来，要他做赵国丞相，并辅佐和保护年仅十岁的刘如意。赵尧在推荐中立下了汗马功劳，很快就接替了周昌成为新一任的御史大夫。

刘邦于公元前195年去世，吕后即刻掌权，随即下旨召刘如意入朝。周昌知道吕后这是要报仇，所以一再以刘如意病重为由，不能入京。吕后闻言大怒，把周昌召到京城，怒气冲冲的质问：“尔不稳中有降我之怨威氏乎？而不遣赵王，何？”随后吕后把失去了周昌保护的刘如意带回长安。

后来，吕后把戚夫人做成了人彘，又给刘如意下了毒，刘盈因惊惧而毙命。周昌因为没有照顾好刘如意，没有完成刘邦的遗命，心中充满了悔恨，以生病为由拒绝上朝，然后一天比一天消瘦，三年之后他去世了。

周昌去世后，他的封号在传到孙子周意时就被取消了，汉景帝册封了周昌的孙子周左车为安阳侯，但没过多久，他的封号就因为周左车的罪行而再次被取消了。总而言之，周昌以刚正不阿的品行赢得了所有人的尊敬，却没有阻止吕后报仇雪恨，最后因为没有完成刘邦的遗愿，一蹶不振地死了。班固在《十八侯铭》中对周昌的评价是非常贴切的，那就是：“肃肃御史，以武以文。相赵距吕，志安君身。徵诣行所，如意不全。天秩邑土，勋乃永存。