对外部环境进行感知并做出相关反应是生命现象最基本的特征之一。在细胞水平上，细胞外基质（Extracellular Matrix）是细胞微环境的主要成分，由细胞分泌的各类结构及功能性分子所组成，包括胶原蛋白，透明质酸，及生长与免疫因子等。因此，细胞外基质也是细胞感知微环境的直接平台。那么，胞外基质的变化具体会通过怎样的分子通路影响胞内稳态，而这样的通讯机制又有怎样的演化基础和生理意义呢？

2024年6月27日，来自加州大学伯克利分校及霍华德休斯医学研究所Andrew Dillin教授课题组的张汉林博士及合作者在Cell上发表了文章The extracellular matrix integrates mitochondrial homeostasis，为这些问题提供了一个答案。

作者利用遗传及化学处理的手段对人源成纤维细胞的胞外基质进行了调节，包括过表达或敲除透明质酸水解酶（hyaluronidase）TMEM2，以及添加外源纯化的透明质酸酶。经过一系列药物胁迫测试，作者发现TMEM2过表达的细胞对线粒体胁迫具有更高的敏感性，而TMEM2敲除的细胞则显示出更强的线粒体胁迫抗性。进一步的线粒体表型分析揭示TMEM2介导的胞外基质降解可以导致线粒体功能下降、活性氧ROS产生增加，线粒体内膜缺失以及线粒体分裂等变化（图1）。这些现象表明胞外基质中透明质酸组分的降解可以导致线粒体的损伤及胁迫反应。

为了测试这种新的胞外基质-胞内线粒体通讯现象在体内状况下以及其他物种中是否也有所存在，作者利用秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）模型过表达了人源透明质酸水解酶TMEM2或者线虫内源的胞外基质水解酶从而实现了对线虫胞外基质的降解，并发现这样的处理同样可以导致细胞内线粒体在结构及功能等方面发生类似的胁迫变化。这表明胞外基质-线粒体之间的通讯行为可能拥有古老的演化基础，并具有重要的生理意义。

作者接下来首先探究了这一通讯现象的分子机制。综合利用遗传筛选、转录组分析结合针对性的细胞生物学与生物化学等技术方法，作者鉴定出TGF-β信号通路可能参与介导了胞外基质到线粒体的信号转导。作为简要总结，TGF-β配体（TGF-β1）的处理可以直接降低细胞对线粒体胁迫的耐受性，并出现ROS产生增加、线粒体呼吸功能减弱等反应。而对TGF-β的受体及下游转录因子进行遗传敲除或药物抑制则可以增加细胞对线粒体胁迫的耐受性。作为更加深入的机理探究，作者发现TGF-β1可以促进一系列线粒体分裂基因的表达，进而导致线粒体形态和功能方面发生胁迫性改变。此外，TGF-β是一条进化上非常保守的发育与免疫调节通路，作者确认了这条通路在线虫中也参与了类似的对线粒体稳态的调控。

最后，作者对这条新鉴定分子通路的生理学意义进行了探究。转录组数据分析显示胞外基质的降解可以在体外培养的成纤维细胞中导致一系列抗病毒相关的干扰素基因激活，而这种激活伴随着细胞质（cytosol）中线粒体DNA含量的增加。因此作者认为在这条通路中TGF-β诱导的线粒体损伤可以通过释放线粒体DNA激活细胞质中的cGAS-STING通路来激活细胞的免疫反应。为了进一步在体内生理条件下验证这一免疫激活现象，作者使用线虫细菌感染作为模型，发现胞外基质损伤信号可以通过对线粒体胁迫反应的激活来增加线虫的对致病细菌的抵抗能力。

基于这些发现，作者提出这种胞外基质到线粒体的通讯机制可能最初是一种原始的免疫反应，细胞可以通过对胞外基质损伤的感知来激发线粒体应激及免疫反应，从而实现对损伤的修复和对病原体的抵抗（图2）。因为这条分子通路的激活并不依赖于对特异病原体信号的直接识别，所以该发现可能在生物体内具有更加广泛的调节功能，参与影响个体发育、损伤修复、感染免疫以及衰老等诸多生理过程。

Andrew Dillin博士为论文的通讯作者，负责对科研团队的监督指导及经费支持。张汉林博士为论文的第一作者，主导课题相关的规划设计、具体实施以及经费获得。研究团队的本科生成员吴昊伦（即将去康奈尔大学攻读博士学位）、樊吴迪（现为伯克利博士研究生）以及其他合作者也为课题的完成做出了重要贡献。特别的，张汉林博士长期关注于生物衰老的分子基础以及临床转化研究，此前曾发现生物多胺代谢物对细胞稳态以及免疫衰老的调节机制，并成功开展临床试验。欢迎对相关研究感兴趣者与作者交流联系。