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神经炎症是阿尔茨海默病（AD）的病理标志之一，此前的研究发现，白细胞介素-12（IL-12）/IL-23信号通路是一个关键的炎症通路，AD患者和轻度认知障碍（MCI）患者的脑组织和脑脊液中IL-12水平升高。

不过目前为止，IL-12/IL-23在大脑中淀粉样蛋白生成的作用、都有哪些细胞参与这一过程，以及IL-12和/或IL-23是单独还是协同发挥作用，都不是很清楚。

在今天的《自然·衰老》杂志上，来自德国柏林夏里特医学院，以及亥姆霍兹协会下属马克斯·德尔布吕克分子医学中心的研究团队发表最新研究成果[1]。

他们证实，少突胶质细胞和神经元的IL-12信号传导是AD相关神经免疫串扰的关键，仅消除IL-12信号能够逆转成熟少突胶质细胞的丢失，恢复髓鞘稳态，挽救β淀粉样蛋白（Aβ）依赖性的神经元丢失，并恢复小胶质细胞的吞噬相关变化。在人类AD患者大脑中也检测到了IL-12表达的增加。这表明了，IL-12是一个有吸引力的AD治疗靶点。

IL-12和IL-23有共同亚基p40（Il12b），在信号传导中发挥重要作用，研究团队此前发现过，抑制由AD相关小胶质细胞特异性产生的p40，可以让转基因AD小鼠模型的AD相关病理显著改善，包括淀粉样蛋白沉积减少和认知缺陷逆转。

在这次的实验中，研究人员在APP/PS1转基因AD模式小鼠中特异性敲除了IL-12或IL-23受体基因，发现敲除IL-12受体基因后，小鼠的Aβ负担减少，而敲除IL-23受体基因并不会产生这样的变化。

在人类中，研究人员检索了公开的单核转录组数据库，发现IL-12受体在神经元中有很强的表达，在少突胶质细胞中稍弱，而IL-23受体的表达则相当微弱，这与小鼠实验的结果有着相似之处。因此，研究人员将研究重心放在了IL-12上。

IL-12和IL-23受体基因在不同大脑细胞中的表达

大脑海马是认知功能的核心脑区，在AD病理中尤其受影响。研究人员选择了250日龄的小鼠，分为3组：野生型、APP/PS1和缺失Il12b的APP/PS1小鼠，分别分析了它们的海马转录特征。

与野生型小鼠相比，APP/PS1小鼠表现出小胶质细胞促炎基因的AD特异性表达增加，例如Il12b和Clec7a，而缺失Il12b的APP/PS1小鼠恢复正常。研究人员发现，缺失Il12b的小鼠的Aβ反应性、富含Gfap的炎性星形胶质细胞簇没有变化，但少突胶质细胞的AD特异性减少被逆转，尤其是CC1+/Olig2+成熟少突胶质细胞。

APP/PS1与野生型小鼠（c）和缺失Il12b的APP/PS1与APP/PS1小鼠（d）的促炎基因表达

对AD患者和无痴呆症对照的死后海马组织分析也显示，无论是否存在AD病理，IL-12受体都有表达，而IL-23则没有。

对于AD小鼠来说，具有成熟倾向的少突胶质细胞，即形成髓鞘的少突胶质细胞，和已经成熟的少突胶质细胞的减少，是AD特异性少突胶质细胞减少的原因。

对少突胶质细胞祖细胞的基因本体论（GO）分析显示，缺失Il12b的APP/PS1小鼠相比APP/PS1小鼠，涉及髓鞘形成和发育分化的基因富集，表明少突胶质细胞祖细胞中的代偿过程是通过替换功能失调和/或丢失的成熟少突胶质细胞实现的。

基于此，研究人员发现，缺失Il12b的APP/PS1小鼠少突胶质细胞中参与氧化应激反应和程序性死亡的基因表达增加。这表明，IL-12信号能够通过介导细胞死亡和存活之间的平衡来调节少突胶质细胞稳态。少突胶质细胞的差异体现在了髓鞘形态上，缺失Il12b的APP/PS1小鼠的髓鞘更加完整，与野生小鼠是相似的。

三组髓鞘形态对比

此时，研究人员回看之前他们的发现，再结合这次的实验，毫无疑问，IL-12被抑制是当时逆转AD病理、保护神经元的“根本”。

在海马中，约10-15%的神经元是GABA能抑制性中间神经元，AD患者的认知功能下降有部分可以归因于它们的功能障碍引起的神经元过度兴奋。

这次的实验中，研究人员就发现APP/PS1小鼠海马CA1区域的小清蛋白阳性（PV+）中间神经元减少，并在缺失Il12b的APP/PS1小鼠中恢复。同时，一些神经元的区域特异性受体–配体组合也发生了IL-12依赖性变化，在新形成的少突胶质细胞中，APP/PS1小鼠表现出Nrg1–Erbb3相互作用减少，而阻断IL-12信号后恢复正常。

这表明，IL-12信号可能通过直接作用于神经元受体，或通过影响少突胶质细胞的滋养支持功能，间接扰乱神经元稳态。

由于髓鞘更加完整，缺失Il12b的APP/PS1小鼠的小胶质细胞吞噬功能受到的干扰也更少，研究人员由此观察到了它们清除Aβ的能力增强，吞噬功能相关基因表达增加。

综上所述，研究人员指出，这些发现为此前他们进行的，基于IL-12/IL-23 p40抑制改善AD病理的研究提供了明确证据，即IL-12是这一干预措施真正起效的靶点，观察到靶细胞——少突胶质细胞和神经元以及髓鞘变化和小胶质细胞吞噬能力的变化，强调了IL-12靶向免疫治疗在AD干预中的潜力。

参考文献：

[1] Schneeberger, S., Kim, S.J., Geesdorf, M.N. et al. Interleukin-12 signaling drives Alzheimer’s disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00816-2

本文作者丨应雨妍