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研究精神疾病的生物学机制，因为采样（大脑组织）困难，研究进展并不十分乐观。虽然可以利用外周循环蛋白等便于采样的样本进行研究，但是过去的研究往往通量较低，且容易受到环境因素干扰。

全基因组关联研究（GWAS）有助于在大规模样本中发现与精神疾病相关的遗传因素，并深入揭示疾病机制。孟德尔随机化（MR）可以利用基因的随机分配来探索因果关系，避免环境因素的干扰。

来自美国范斯坦医学研究所的研究团队，开展了迄今为止最大规模的双样本MR研究，讨论了对神经精神表型存在潜在因果影响蛋白质谱。

研究利用英国生物样本库和deCODE Genetics的血液蛋白质组学数据，共鉴定了91种与精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BD）和重度抑郁症（MDD）和认知任务表现（CTP）高度相关的蛋白质。药物靶向富集分析显示，抗炎药物对于SCZ、金刚烷胺对于BD、视黄酸对于MDD可能具有治疗效果。

研究发表在《JAMA·精神病学》杂志上。

研究数据来自英国生物样本库药物蛋白质组学项目（UKB-PPP）和deCODE Genetics，分别包括34557名英国个体的2923种蛋白质，以及35559名冰岛个体的4719种蛋白质，对蛋白质通路、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）、基因-药物相互作用、药物靶向性、药物靶点富集等进行分析。

使用顺式蛋白质数量性状位点（cis-pQTLs）进行MR分析，鉴定出77种蛋白质可能与精神疾病易感性和CTP存在因果关联，其中SCZ 47种，BD 17种，MDD 7种，CTP 19种。

40%的蛋白质仅依赖单一的遗传变异位点与4种表型形成因果关系，多敏感性分析证实了结果的稳健性。UKB-PPP和deCODE队列使用了不同的蛋白质分析平台（Olink和SomaScan），结果具有中等一致性。

使用Trans-pQTL（与蛋白质表达相关的远距离遗传变异）进行MR分析，鉴定出14种可能与精神疾病易感性和CTP存在因果关系的蛋白质，其中SCZ 6种，BD 3种，MDD 1种，CTP 7种。

系统回顾发现，除了CTP相关的SYT17蛋白外，其余蛋白质均未被报道过。PI16蛋白在SCZ中表现出广泛的多效性，提示其遗传变异可能通过多条独立的生物途径影响SCZ及其他相关疾病。ITIH4和TWF2蛋白在4种表型中均存在因果关系。

4种表型相关蛋白质汇总

许多蛋白质与免疫或炎症功能有关。SCZ的遗传风险与C反应蛋白（CRP）水平降低有关。IL23R是发现的最强的单一信号，水平升高与MDD风险增加和CTP恶化有关。在新发现的精神疾病相关蛋白质中，载脂蛋白B受体表现出与CTP强相关；PCMT1表现出神经保护作用；叶酸水解酶I（FOLH1）与BD风险增加有关。

通路富集分析显示，SCZ相关蛋白富集于免疫反应、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病通路，BD相关蛋白富集于血小板相关肌肽酶介导的蛋白水解通路，MDD相关蛋白富集于神经发育、免疫功能及神经可塑性（MAPK信号通路）相关通路，CTP相关蛋白富集于轴突导向和轴突生成等神经发育和突触功能通路。

SCZ、BD、MDD和CTP相关的蛋白质表达调控位点

药物靶点富集分析显示，发现的多种蛋白质已经是现有药物的靶点。SCZ相关蛋白富集于钙通道阻滞剂和烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）靶点，BD相关蛋白与抗精神病药物、情绪稳定剂（如奥氮平、卡马西平、丙戊酸钠）、以及抗NMDA受体药物（金刚烷胺）有关，MDD相关蛋白NEGR1和TYRO3是选择性血清素再摄取抑制剂（如帕罗西汀）和单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼）的靶点，CTP相关蛋白富集于具有促智和抗焦虑作用的药物的靶点。

一些已获批药物可能对SCZ、BD和MDD具有治疗效果，比如抗炎药物对于SCZ、金刚烷胺对于BD、视黄酸对于MDD。

总的来说，研究共发现了涉及SCZ、BD、MDD和CTP的91种蛋白质，与以往关于外周蛋白质水平或基因表达的研究相比，约一半的关联为首次发现。炎症标志物可能作为早期风险指标，用于预测精神疾病的发生风险。

参考文献：

Bhattacharyya U, John J, Lam M, et al. Circulating Blood-Based Proteins in Psychopathology and Cognition: A Mendelian Randomization Study. JAMA Psychiatry. Published online March 12, 2025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.0033

本文作者丨王雪宁